Esta tesis doctoral parte con la intención de analizar dos situaciones complejas en el manejo práctico de los pacientes con miopatía inflamatoria idiopática. En la primera parte, se ha analizado la posible implicación de la disfunción tiroidea en la historia natural de la miopatía inflamatoria. Se estudió pues, la prevalencia de la disfunción tiroidea en nuestra cohorte de pacientes con miopatía inflamatoria y el papel que puede desempeñar dicha disfunción en la exacerbación, así como en la falta de respuesta al tratamiento de la miositis. Además se objetivó que la presencia de trastornos autoinmunes tiroideos se relacionaba, de forma significativa, con la presencia de cáncer en la cohorte de pacientes con miopatía inflamatoria. Por ello, se han discutido posibles nexos patogénicos entre miopatía inflamatoria, disfunción tiroidea y cáncer. En la segunda parte de esta tesis, se ha realizado el estudio de la infección oportunista en la misma cohorte de pacientes con miopatía inflamatoria idiopática. Así pues, se ha analizado la prevalencia de la infección oportunista, recogiendo además la etiología, localización, formas de presentación de dichas infecciones y principales factores de riesgo. Se ha estudiado la posible repercusión en el pronóstico de la enfermedad por el retraso en el diagnóstico de la infección oportunista. Finalmente, tras el análisis de los factores de riesgo para cada tipo de infección oportunista, y tras la revisión de pautas de profilaxis en otras entidades en las que la inmunodepresión es el nexo en común, se ha realizado una propuesta respecto a la profilaxis de los pacientes con miopatía inflamatoria idiopática. / The aim of this doctoral thesis is to analyze two complex scenarios in the practical handling of patients affected by an idiopathic inflammatory myopathy. Within the first part, a possible involvement of thyroid dysfunction in the natural history of inflammatory myopathy has been analyzed. The prevalence of thyroid dysfunction among our cohort of patients affected by inflammatory myopathy was studied, as well as the role that this dysfunction can play in the exacerbation and the lack of response to the myositis treatment. In addition, the presence of autoimmune thyroid disorders has been linked significantly with cancer among patients the cohort of patients with inflammatory myopathy. Therefore, possible pathogenic links between inflammatory myositis, thyroid dysfunction and cancer are discussed. Within the second part, the study of opportunistic infections among the same cohort of patients affected by an idiopathic inflammatory myopathy has been done. Thus, the prevalence of opportunistic infections has been analyzed, and etiologies, location, clinical presentation of these infections and main risk factors have been collected. Potential impact on disease prognosis due to a delay on the opportunistic infection diagnosis has also been studied. Finally, after analyzing risk factors for each type of opportunistic infection and reviewing prophylaxis recommendations in other entities where immunosuppression is a common feature, a proposal has been done regarding prophylaxis for patients affected by an idiopathic inflammatory myopathy.

Tesi realitzada a l'Institut de Recerca Vall d'Hebron / Colorectal cancer is a disease caused by genetic and epigenetic changes. Inactivation of tumor suppressor genes and activation of oncogenes are key landmarks in tumor progression. However, the list of tumor suppressor genes and oncogenes is far from complete, even in the case of the tumor types that are best characterized, such as colorectal cancer. Colorectal cancer is the second most frequent cause of cancer-related death in the Western world and is a serious health issue for the European Union. Patients having stage III or IV cancer undergo surgery followed by chemotherapy. However, the clinical management of these patients is far from optimal, and only about 30 % of the patients show an objective response to even the best chemotherapeutic agents available. In this study genome-wide high throughput assays were used to better characterize important aspects of the oncogenic progression such as deregulation of proliferation and aberrant expression caused by epigenetic mechanisms. Because rapid tumor proliferation is associated with poor patient prognosis, here we characterized the transcriptional signature of rapidly proliferating colorectal cancer cells in an attempt to identify genes important to sustain tumor growth and that could be used as novel therapeutic targets. The proliferation rate of 52 colorectal cancer cell lines was determined and genome-wide expression profiling of a subset of these lines was assessed by microarray analysis. The expression of 1,290 genes was significantly correlated with the growth rates of colorectal cancer cells. These included genes involved in cell cycle, RNA processing/splicing and protein transport. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) and protoporphyrinogen oxidase (PPDX) were shown to have higher expression in faster growing cancer cells. Importantly, pharmacological and genetic inhibition of GAPDH or PPDX reduced the growth of colon cancer cells in vitro and in vivo. To better understand the mechanisms underlying the profound transcriptional reprogramming observed in cancer cells, we investigated the association between the levels of DNA methylation in the promoters of >14,000 genes and the levels of expression of these genes in a panel of 45 colorectal cancer cell lines. A group of cell lines with significantly higher methylation levels was observed, supporting the notion that there is a group of colorectal tumors with a CpG methylator phenotype (CIMP+). A significant negative regulation between methylation and expression levels was observed for 1,409 genes, suggesting that these genes are silenced during the tumorigenic process through this epigenetic mechanism. A significant number of these genes were zinc finger proteins, suggesting an important role of these DNA-binding proteins on the tumorigenic process. Strikingly, approximately one fourth of these genes are not associated with CpG islands, indicating that DNA methylation outside these CpG rich regions is an important mechanism regulating gene expression and significantly contribute to tumor progression. In addition, we postulate that at least some of those genes have tumor suppressor activity. As a proof-of-concept, we show that restoration of the expression of ZNF238, a gene showing a significant methylation/expression correlation, resulted in reduced growth of colon cancer cells in vitro and in vivo. In conclusion, in this study we shed new light on the mechanisms underlying the uncontrolled proliferation of colon cancer cells and the expression reprograming imposed in these cells through CpG methylation. The results of this study may contribute to the identification of novel chemotherapeutic targets for patients with colorectal cancer, and the characterization of novel genes/pathways with tumor suppressor activity, that are epigenetically silenced. / El càncer colorectal és una malaltia causada per canvis genètics i epigenètics. La inactivació de gens supressors de tumors i l'activació d'oncogens són fites clau en la progressió tumoral. Els pacients amb càncer en estadi III o IV són sotmesos a cirurgia seguida de quimioteràpia. No obstant això, només el 30% dels pacients mostren una resposta objectiva fins i tot als millors agents quimioterapèutics disponibles. En aquest estudi es van utilitzar assajos d'alt rendiment de tot el genoma per caracteritzar millor els aspectes importants de la progressió oncogènica, com la desregulació de la proliferació i l'expressió aberrant causada per mecanismes epigenètics. La ràpida proliferació tumoral s'associa al pitjor pronòstic del pacient, aquí hem caracteritzat la signatura transcripcional de les cèl.lules de càncer colorectal amb ràpida proliferació de cèl.lules en un intent d'identificar els gens importants per sostenir el creixement tumoral i que podrien ser utilitzats com a dianes terapèutiques. Per comprendre millor els mecanismes subjacents a la profunda reprogramació transcripcional observada en les cèl.lules canceroses, es va investigar l'associació entre els nivells de metilació de l'ADN en els promotors i els nivells d'expressió d'aquests gens en línies cel.lulars de càncer colorectal. Els resultats d'aquest estudi poden contribuir a la identificació de noves dianes quimioterapèutics per a pacients amb càncer colorectal, i la caracterització de nous gens / vies amb activitat supressora de tumors, que són silenciats epigeneticament.

El melanoma cutani és la principal causa de mort per càncer de pell. L’estudi histopatològic és considerat actualment el gold standard per al diagnòstic del melanoma i el seu diagnòstic diferencial, principalment amb les lesions melanocítiques benignes (nevus). Això, tanmateix, mostra moltes limitacions i de fet existeix una gran variabilitat interobservador inclòs entre dermatopatòlegs experts. Clars contextos de dificultat diagnòstica són les neoplàsies melanocítques fusocel·lulars i les neoplàsies melanocítiques acrals. Estudis recents d’hibridació genòmica comparada han demostrat que els melanomes, a diferència dels nevus, molt sovint presenten aberracions en forma de guanys i pèrdues gèniques. D'aquests estudis s'han seleccionat determinats gens, l’estudi dels quals mitjançant hibridació in situ fluorescent (FISH) s'ha demostrat útil per al diagnòstic diferencial de les lesions melanocítiques. D'altra banda, aquests estudis també han demostrat que sota el nom de melanoma existeixen diferents subtipus de neoplàsies amb aberracions cromosòmiques distintives, suggerint bases patogenètiques diferents. Així, els melanomes lentiginosos acrals es caracteritzen per mostrar amplificacions dels gens CCND1, TERT i AURKA. En el primer treball que conforma aquesta tesi hem estudiat un seguit de lesions histològiques melanocítiques fusocel·lulars, atenent les seves característiques clínico-patològiques així com la utilitat de l'estudi de proteïnes del cicle cel·lular i inhibidors de l'apoptosi per immunohistoquímica i també l'estudi dels gens REEB1, CCND1 i MYB per FISH en el seu diagnòstic diferencial. Els nevus de Reed, encara que normalment mostren característiques diferencials amb els melanomes, també poden tenir trets preocupants com el creixement pagetoide o l’extensió annexial. L'estudi de Ki-67, CCND1 i survivina per imunohistoquímica podria ser una tècnica útil addicional en el diagnòstic diferencial entre nevus de Reed i melanomes fusocel·lulars, així com també l'estudi mitjançant FISH dels gens RREB1, CCND1 i MYB, amb una sensibilitat i especificitat del 73% i 93%, respectivament. En el segon i tercer treballs que conformen aquesta tesi hem estudiat una sèrie de lesions melanocítiques acrals, incloent-hi nevus i melanomes acrals (MLAs). Es van estudiar les seves característiques clínico-patològiques i es va avaluar la utilitat del FISH en el seu diagnòstic diferencial (mitjançant l'estudi dels gens RREB1, CCND1, MYB, TERT i AURKA). També es van correlacionar l'estat dels gens CCND1, TERT i AURKA amb la seva expressió proteica mitjançant immunohistoquímica així com amb les característiques histopatològiques dels tumors i els pronòstic dels pacients. Hem observat que el l’estudi de FISH dels gens REEB1, CCND1 i MYB demostra una sensibilitat del 85.3% i una especificitat del 100% en el diagnòstic diferencial de les lesions melanocítiques acrals. Aquesta sensibilitat clarament s'incrementa amb l'addició de sondes específiques per als gens TERT i AURKA. En els MLAs, les amplificacions de CCND1, TERT i AURKA són mutualment excloents, fet que suggereix que aquest tipus de melanoma presenta diferents vies oncogèniques. També hem detectat una correlació significativaent positiva entre el número de còpies del gen i la sobreexpressió de proteïna en la CCND1. Les amplificacions de TERT detectades per FISH en els MLAs s’associen a una pitjor supervivència global, inclòs després de l'anàlisi multivariant. / Melanoma is the leading cause of death from skin cancer. Histopathological study is currently considered the gold standard for the diagnosis of melanoma and its differential diagnosis, mainly with benign melanocytic lesions (nevi). This, however, shows many limitations. Well-known diagnostic difficulty contexts are spindle cell melanocytic neoplasms and acral melanocytic neoplasms. Recent studies with comparative genomic hybridization have shown that melanomas, unlike nevi, frequently show aberrations (gains and losses From these studies, a useful fluorescent in situ hybridization (FISH) probe for the differential diagnosis of melanocytic lesions was developed. Acral lentiginous melanomas are characterized by amplifications of CCND1, TERT and AURKA genes. In the first work we studied a series of spindle cell melanocytic lesions, according to clinical characteristics as well as the usefulness of immunohistochemistry and FISH in their differential diagnosis. The study of Ki-67, CCND1 and surviving by immunohistochemistry could be useful in the differential diagnosis between Reed nevi and spindle cell melanomas as well as the study by FISH of the genes RREB1, CCND1 and MYB, with a sensitivity and specificity of 73% and 93%, respectively. We also studied a series of acral melanocytic lesions, including nevi and acral lentiginous melanomas (MLAs). We evaluated the usefulness of FISH in their differential diagnosis (through the study of the genes RREB1, CCND1, MYB, TERT and AURKA). Gene status of CCND1, TERT and AURKA gene were correlated with their protein expression in tumors (assessed by Immunohistochemistry) as well as with patients’ evolution. We observed that the FISH study of REEB1, CCND1 and MYB shows a sensitivity of the 85.3% and a specificity of 100% in the differential diagnosis of acral melanocytic lesions. This sensitivity is clearly increased with the addition of specific probes for TERT and AURKA genes. In MLAs, CCND1, TERT and AURKA amplifications are mutually exclusive, suggesting that this type of melanoma presents different oncogenic pathways. TERT gene amplifications detected by FISH in MLAs are associated with a worse overall survival, including after the multivariate analysis.

Los errores de medicación tienen un impacto importante en la salud de los pacientes, provocando desde molestias leves a una elevada morbilidad que puede prolongar la hospitalización o conducir a la muerte. A pesar de que su prevalencia es similar en pacientes pediátricos y en adultos, en pediatría tienen 3 veces mayor potencial de causar daño. El objetivo del estudio fue evaluar la incidencia y características de los errores de medicación en las Unidades de Pediatría y Neonatología del Servicio de Pediatría, y medir el impacto de las estrategias para prevenir su aparición. Se realizó un estudio prospectivo en el que se incluyeron 5.152 pacientes ingresados en un hospital terciario de referencia durante 28 meses (2012 - 2015). Durante el estudio, se implementaron varias estrategias de prevención de errores y se evaluó el impacto de la prescripción electrónica asistida (PEA). Se revisaron 36.141 prescripciones y se incluyeron 988 errores de medicación, suponiendo una incidencia de 2,7 errores por cada 100 prescripciones. Los fármacos que afectan al sistema nervioso (29,1%) y los antiinfecciosos (19,9%) fueron los grupos terapéuticos más relacionados con la aparición de errores. La mayoría de errores se produjeron en las unidades de hospitalización de pediatría general y de pacientes quirúrgicos (29,7% y 26,7%, respectivamente), seguido de UCI-Neonatal (23,8%) y urgencias (10,6%). Más del 60% de errores no alcanzaron al paciente y más del 95% no causaron daño. La mayoría de errores se produjeron en el proceso de prescripción (68,1%), e incluyeron errores de dosificación (47,9%), de sistema (10,1%) y prescripciones incompletas (7,3%). Tres intervenciones podrían haber prevenido la mayoría de errores: validación farmacéutica (51,2%), PEA (16,0%) y folleto de dosificación de fármacos en pediatría (7,1%). La incidencia de errores de medicación se redujo un 13,7% tras la implantación de la PEA. Esta medida redujo los errores de transcripción (5,9%) y de sistema (12,4%), mientras que aumentó los errores de prescripción (10,2%) y validación (6,3%). Concretamente, la incidencia de errores de prescripción aumentó en la unidad de urgencias (14,4%). En conclusión, es necesario desarrollar, implementar y evaluar nuevas estrategias en el ámbito de pediatría y neonatología, con el fin de prevenir los errores de medicación antes de que se produzcan. / Medication errors have a major impact on the patients’ healthcare, ranging from minor discomfort to substantial morbidity that may prolong hospitalization or lead to death. Although medication errors in pediatric inpatients occur at similar rates as in adults, they have 3 times the potential to cause harm. The objective of this study was to assess the prevalence and characteristics of medication errors in pediatric and neonatal inpatients and to measure the impact of interventions to reduce medication errors. A prospective cohort study was conducted of 5152 patients who were admitted at a tertiary referral hospital during a 28-month period (2012 - 2015). Several error prevention strategies were designed and implemented during the study, and a preintervention and postintervention cross-sectional evaluation was conducted in order to determine the impact of computerized provider order entry (CPOE) with clinical decision support (CDS). A total of 36141 prescriptions were reviewed and 988 medication errors were included in the study. The prevalence of medication error rate was 2.7 per 100 medication orders. Drugs that affect the nervous system (29.1%) and anti-infective drugs (19.9%) were the most frequently reported drug class. Most errors occurred in the medical and surgical wards (29.7% and 26.7%, respectively), followed by NICU (23.8%) and emergency department (10.6%). More than 60% of errors didn’t reach the patient and more than 95% didn’t cause harm. Most errors occurred at the ordering stage (68.1%) and involved errors in dosing (47.9%), system errors (10.1%) and incomplete prescription (7.3%). Three interventions might have prevented most errors: ward-based clinical pharmacist (51.2%), CPOE with CDS (16.0%) and drug dosage in pediatrics’ brochure (7.1%). The prevalence of medication error rate was reduced by 13.7% after the implementation of CPOE with CDS. This strategy reduced the rate of transcription (5.9%) and system errors (12.4%), whereas increased the rate of prescription (10.2%) and validation errors (6.3%). Specifically, the rate of prescription errors increased in the emergency department (14.4%). In conclusion, development, implementation and assessment of new interventions in the pediatric and neonatal inpatient setting are needed in order to prevent medication errors before they happen.

Característiques de pacients amb fractura de maluc, els seu factors pronòstics. Comparació l'eficàcia d’una atenció geriàtrica integral en una Unitat Geriàtrica d’Aguts (UGA) versus atenció ortopèdica convencional. Mètodes: Primera part : estudi longitudinal, prospectiu (Juny 2010 - Maig 2013) cohort de pacients (>69 anys) amb fractura de maluc ingressats en una UGA (responsabilitat equip de geriatria) (atenció integral: model UGA). S’ha registrat capacitat funcional prèvia a la fractura [índex Lawton, Barthel i Functional Classification Ambulation (FAC)], estat cognitiu previ (GDS Reisberg), capacitat funcional (ingrés i alta) (Barthel), comorbiditat (índex Charlson), fàrmacs, risc anestèsic (ASA), temps d’espera quirúrgic, complicacions i mortalitat durant l’ingrés, dies estada i destinació a l’alta. Es va fer seguiment als 6 i 12 mesos de la fractura. Es va considerar que es mantenia la capacitat funcional si en el seguiment es registrava la mateixa puntuació en l’Índex de Barthel que abans de la fractura (o una diferencia <20 punts). Segona part : estudi comparatiu de la cohort de pacients “model UGA” amb una cohort d’un període previ (juny 2007-maig 2010), on els pacients amb fractura de maluc ingressaven en planta de Cirurgia Ortopèdica i Traumatologia (model COT). Resultats: Primera part : Pacients model UGA (n=371). Dels 273 pacients que prèviament a la fractura vivien al domicili, 130 (47,6%) van tornar al mateix a l’alta de la UGA, 189 (70,0%) vivien al domicili als sis mesos i 169 (63,5%) als dotze. Factors associats amb l’alta de la UGA al domicili (multivariant): capacitat funcional a l’alta (Barthel), estat cognitiu i dies estada. Factors associats amb viure al domicili als 6 i 12 mesos (multivariant): edat, capacitat funcional a l’alta de la UGA (Barthel), estat cognitiu, comorbiditat i temps d’espera quirúrgica. Dels 366 pacients donats d’alta de la UGA als 6 mesos quedaven 290 (76 defuncions); d’aquests, 158 (54,7%) van recuperar un nivell funcional similar al previ a la fractura. Factors associats amb aquesta recuperació (multivariant): millor capacitat funcional prèvia a la fractura (Lawton), localització intracapsular i absència de alteracions hidroelectrolítiques. Als 12 mesos quedaven 271 (95 defuncions) dels quals 148 (54,8%) van recuperar un nivell funcional similar al previ. En aquests casos factors predictors (multivariant): edat i capacitat funcional prèvia (Lawton). Defuncions als 6 mesos 81 (22,0%) i 100 als 12 (27,5%). Factors associats amb mortalitat als 6 i 12 mesos (multivariant): capacitat funcional prèvia a la fractura (Lawton), absència de deteriorament cognitiu, temps d’espera quirúrgica i presencia d’alteracions hidrolectrolítiques. Segona part: Model COT (n=481) versus model UGA (n=371); temps d’espera prequirúrgic (2,7±1,7 dies vs 1,8±1,1) (p<0,001); estada mitja (15,7±8,3 dies vs 5,9±2,5) (p<0,001); mortalitat intrahospitalària [19 (4,5%) vs 5 (1,3%)] (p<0,02). Conclusions: 1. Capacitat funcional prèvia, estat cognitiu, comorbiditat, alteracions hidroelectrolítiques i temps d’espera quirúrgic, son variables que influiran en el manteniment de la capacitat funcional, el lloc de residencia i la mortalitat als 6 i 12 mesos de la fractura. 2. Els pacients atesos en un model integral per un equip de geriatria (model UGA), presenten millors resultats de gestió y una mortalitat intrahospitalària inferior. / Patients characteristics with hip fracture and their prognostic factors were analyzed. Comparison between efficacy of a comprehensive assessment geriatric model in an Acute-care Geriatric Unit (AGU), versus conventional ortopedic hospitalization has been evaluated. Methods: First part: prospective longitudinal study (Juny 2010 - May 2013) cohort of patients (>69 y) with hip fracture admitted to an AGU (geriatric assessment team) (AGU model). Functional capacity previous to the fracture [Lawton, Barthel index and Functional Classification Ambulation (FAC)], previous cognitive status (GDS Reisberg), funcional capacity (admission and discharge) (Barthel), comorbidity (Charlson index), drugs, anesthetic risk (ASA), surgical waiting days, complications and mortality during hospital stay, average stay and discharge destination were registered. A 6 and 12 month follow up was performed. It was considered that the functional capacity is maintained during the follow up periode, if Barthel index scores were similar to those before fracture (or differ <20 points). Second part: comparative study, cohort of patients from the “AGU model” with another cohort of patients from a previous periode (juny 2007-maig 2010), in which patients with hip fracture were admitted to a conventional ortopedic hospitalization (COT model). Results: First part: Patients “UGA model” (n=371). Of the 273 patients who previously to the fracture lived at home, 130 (47,6%) returned to the same place after AGU discharge, 189 (70,0%) lived at home after 6-month follow-up and 169 (63,5%) after 12-month. Factors associated with living at home after AGU discharge (multivariated analysis): funcional capacity at discharge (Barthel), cognitive status and days of stay. Factors associated with living at home after 6 and 12 month follow-up (multivariated analysis): age, functional capacity at AGU discharge (Barthel), cognitive status, comorbidity and surgical waiting days. Of the 366 patients that were discharged from the AGU, after 6-month follow-up there were 290 (76 died),158 of these (54,7%) improved their functional capacity to a similar level to that they had previously the fracture. Factors associated with this improvement (multivariated analysis): better previous to the fracture funcional capacity (Lawton), intracapsular localization and absence of hydroelectrolytic disturbances. After 12-month follow-up there were 271 (95 died), 148 of these (54,8%) improved their functional capacity to a similar level to that they had previously the fracture. Factors associated with this improvement (multivariated analysis): age and previous functional capacity (Lawton). Deaths at 6-month follow-up 81 (22,0%) and 100 at 12-month (27,5%). Factors associated with mortality at 6 and 12 month fllow-up (multivariant analysis): funcional capacity previous to the fracture (Lawton), absence of cognitive impairment, surgical waiting days and the presence of hydroelectrolytic disturbances. Second part: COT model (n=481) versus AGU model (n=371); surgical waiting days (2,7±1,7 dies vs 1,8±1,1) (p<0,001); mean lengh stay (15,7±8,3 dies vs 5,9±2,5) (p<0,001); mortality during hospital stay [19 (4,5%) vs 5 (1,3%)] (p<0,02). Conclusions: 1. Previous functional capacity, cognitive status, comorbidity, hydroelectrolytic disturbances, and surgical waiting days are variables that may influence on the funcional capacity, place of residence and mortality at 6 and 12 month follow-up. 2. Patients of “AGU model” had better results i management parameters and lower mortality during hospital stay.

Early detection of breast cancer (BC) with mammography may cause overdiagnosis and overtreatment. In the other extreme, for advanced cancer patients in palliative care quality of life is the most important outcome. Our aims are: to model invasive BC incidence trends in Catalonia and quantify the extent of BC overdiagnosis; to perform a systematic review of all the clinical outcomes reported in cancer after the supplementation with vitamin D (VD); to assess serum VD deficiency and its relationship with quality of life, fatigue, and physical and functional performance; and to design a randomized controlled trial (VIDAFACT) to assess VD effectiveness in increasing quality of life. Our estimates support the existence of overdiagnosis in Catalonia attributable to mammography usage. The results from both the cross-sectional study and the systematic review, support the need for VIDAFACT to provide data about VD supplementation effectiveness on improving overall quality of life. / La detecció precoç del càncer de mama (CM) mitjançant mamografia pot causar sobrediagnòstic i sobretractament. En l’altre extrem, pels malalts amb càncer avançat en cures pal·liatives la qualitat de vida és l'aspecte més important. Els objectius són: modelitzar les tendències de la incidència dels CM invasius a Catalunya i quantificar el grau de sobrediagnòstic de CM; realitzar una revisió sistemàtica de tots els resultats clínics reportats en càncer després de la suplementació amb vitamina D (VD); avaluar la deficiència de VD i la relació amb qualitat de vida, fatiga, i rendiment físic i funcional; i dissenyar un assaig clínic aleatori controlat (VIDAFACT) per avaluar l'eficàcia de VD en l'augment de la qualitat de vida. Les nostres estimacions recolzen l'existència de sobrediagnòstic a Catalunya atribuïble a l'ús de la mamografia. Els resultats tant de l'estudi transversal com de la revisió sistemàtica, admet la necessitat de VIDAFACT per proporcionar dades sobre l'eficàcia en la suplementació de VD en millorar la qualitat de vida en general.

La disfunción renal aguda (DRA) es una enfermedad frecuente en las unidades de cuidados intensivos (UCI), y con frecuencia se asocia a la sepsis. La DRA y la sepsis son factores de riesgo recíprocos. El diagnóstico de DRA ha cambiado en la última década con la aparición de la clasificaciones RIFLE, AKIN y KDIGO. Todas ellas se basan en la creatinina plasmática y la diuresis. Aunque la creatinina sigue siendo el gold-standard para el diagnóstico de DRA, es un biomarcador funcional tardío y no específico. Este hecho ha promovido el estudio de nuevos biomarcadores. Estudios recientes han mostrado que TIMP-2 (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases-2) y IGFBP7 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein7) son biomarcadores específicos de daño estructural renal. El índice compuesto [TIMP-2]·[IGFBP7] puede ser analizado con un dispositivo que realiza un análisis cuantitativo mediantes inmunoensayo ELISA en muestras urinarias. La presente tesis doctoral estableció como hipótesis que los valores elevados de TIMP-2 e IGFBP7 en muestras urinarias predicen la aparición de DRA en pacientes críticos, con o sin sepsis. Se reclutaron 98 pacientes críticos procedentes de áreas de atención aguda en dos hospitales universitarios. Los principales criterios de exclusión fueron: DRA en fase anúrica, enfermedad renal crónica con filtrado glomerular estimado <30 mL/min/1.73m2 y hospitalización previa al ingreso en UCI o en los últimos dos meses. El hallazgo más importante de nuestro estudio y objetivo principal de esta tesis fue que el índice combinado [TIMP-2]·[IGFBP7] predecía la DRA en las primeras 12 horas de ingreso en pacientes críticos, independientemente de la presencia concomitante de sepsis. Estos biomarcadores fueron útiles para diferenciar entre aquellos pacientes con o sin DRA, y entre aquellos con DRA leve y DRA grave. El índice [TIMP-2]·[IGFBP7] presentó un patrón incremental para estadios de mayor gravedad de DRA. En nuestro estudio, [TIMP-2]·[IGFBP7] fue capaz de detectar DRA con una AUC de 0,798 (sensibilidad 73,5%, especificidad 71,4%, p<0,0001). Por último, en nuestra cohorte el valor límite de 0,8 ((ng/mL)2/1000) obtenido mediante curva ROC mostró un VPN 100% para el requerimiento de TRR. / Acute kidney injury (AKI) is a frequent disease in intensive care unit (ICU) patients and it is often associated with sepsis. Both AKI and sepsis are reciprocal risk factors. Diagnosis of AKI has changed in the last decade with the advent of RIFLE, AKIN and KDIGO classifications. These tools are based on serum creatinine and diuresis. However, creatinine is a late and non-specific functional AKI biomarker. For this reason much effort is made to discover new AKI biomarkers. A few recent studies have shown that TIMP-2 (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases-2) and IGFBP7 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein7) are specific biomarkers of structural renal damage. The [TIMP-2]·[IGFBP7] index can be measured by a sandwich fluorescent quantitative immunoassay adapted to a portable device. The hypothesis of this doctoral thesis was that TIMP-2 and IGFBP7 in urine predict AKI in septic and non-septic critically ill patients. The study prospectively recruited 98 adult critically ill patients admitted from acute care areas in two university hospitals. The main exclusion criteria were: established anuric AKI; pre-existing chronic kidney disease with estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73m2; current admission in a ward or two month prior to ICU admission. The results of the study confirmed our hypothesis. The composite [TIMP-2]·[IGFBP7] index predicted AKI in the first 12 hours of ICU admission in critically ill patients both septic and non-septic, otherwise free of common AKI risk factors. These biomarkers were useful to differentiate between patients with or without AKI, or those with mild vs. moderate to severe AKI. Furthermore, [TIMP-2]·[IGFBP7] values showed an increasing pattern at any stage of renal function deterioration. In our study, [TIMP-2]·[IGFBP7] was able to detect AKI with an AUC ROC value of 0.798 (sensitivity 73.5%, specificity 71.4%, p<0.0001). Besides, index values below 0.8 ((ng/mL)2/1000) in the first 12 hours of ICU admission ruled out the need for RRT in our cohort (negative predictive value 100%).

La valoración geriátrica integral es un proceso diagnóstico multidimensional e interdisciplinar que detecta necesidades y capacidades funcionales, cognitivas y sociales de ancianos, así como problemas médicos para establecer planes de intervención y seguimiento individualizados. Aunque se realiza en muchos entornos asistenciales, las unidades de convalecencia ofrecen intervenciones geriátricas intensas y prolongadas en el tiempo que generan efectos positivos en la salud de los ancianos. Objetivo:Evaluar la eficacia de un programa de valoración e intervención geriátrica en ancianos en fase postaguda de una enfermedad, que ingresaron en una unidad de convalecencia(grupo intervención), comparándola con un grupo similar dado de alta a domicilio(grupo control). Método:Se preseleccionaron 375 hospitalizados mayores de 65 años que cumplían alguna condición: imposibilidad de levantarse de la silla/cama, imposibilidad de andar y/o alteración del estado mental. Se les realizó seguimiento y al alta se valoraron criterios de inclusión y exclusión, para seleccionar 149 pacientes elegibles.De ellos, 63(42,29%), fueron rechazados (no fueron randomizados por no disponer de cuidador), quedando 86(57,71%) a los que se asignó aleatoriamente destino al alta: convalecencia geriátrica (grupo intervención) o domicilio (grupo control).Tras el resultado de la randomización, se pidió al paciente consentimiento para ser incluido en el grupo asignado (doble consentimiento aleatorizado Zelen). En caso de negativa, se adjudicó el destino alternativo. Ambos grupos se analizaron posteriormente mediante la técnica de“intención de tratamiento”(IT) y también según el destino real(DR) al que se incorporaron. Nueve pacientes fueron excluidos tras randomización, quedando 77. Se realizó seguimiento de ambos grupos a los 3 y 6 meses tras el alta, recogiéndose las siguientes variables: supervivencia, capacidad funcional, función cognitiva, comorbilidad, lugar de residencia, necesitar cuidador, número caídas, consumo fármacos, número reingresos hospitalarios y calidad de vida (Perfil Salud Nottingham). Resultados:Al comparar ambas cohortes al inicio del estudio, no se hallaron diferencias significativas en ambos análisis (IT y DR). A los tres meses quedaron 54 pacientes (15 fallecidos y 8 perdidos). A los seis meses 34 (3 fallecidos y 17 perdidos) Tanto las pérdidas como los fallecimientos se distribuyeron de forma similar en ambos grupos de estudio y análisis. A los tres meses en el análisis IT no se hallaron diferencias significativas en las variables estudiadas, salvo un menor número de reingresos y caídas en grupo intervención (no significación estadística en IT (p=0,55) pero sí en análisis DR (p=0.004)). En IT hubo mejor percepción de calidad de vida (dimensiones social (p=0.049) y emocional (P=0.018) en el grupo intervención. El tamaño del efecto (relevancia clínica del cambio) fue mediano (0.69) y grande (0.92) respectivamente. A los seis meses en el análisis IT se observan más reingresos hospitalarios y mayor uso de fisioterapia domiciliaria y tendencia a requerir cuidador (grupo control) sin alcanzar significación estadística. En el grupo intervención y análisis IT, hubo tendencia a mejor percepción de calidad de vida sin significación estadística pero con relevancia clínica (índices tamaño del efecto>80 en energía, dolor y puntuación total, y>50 en social y movilidad). La puntuación NHP mostró tendencia a mejoría en ambos grupos y análisis, alcanzando significación en DR en dimensiones energía (p=0.09) y total (p=0.020). Conclusiones:A los tres y seis meses, la intervención geriátrica en convalecencia proporcionó mejor percepción de calidad de vida en algunas dimensiones y tendencia a menor número de reingresos/caídas. Hubo también reducción en el número de fármacos presentes a los tres meses (sólo significativo en análisis DR). No se observaron diferencias significativas respecto a mejoría de capacidad funcional, función cognitiva y supervivencia, o necesidad de recursos de atención domiciliaria entre ambos grupos de estudio. / The comprehensive geriatric assessment is a multidimensional and interdisciplinary diagnostic process to detect needs and functional, cognitive and social skills and medical problems to establish contingency plans and individualized monitoring. Though it done in many care settings, convalescence units offer intense and prolonged nursing interventions while generating positive effects on the health of the elderly. Objective: To evaluate the effectiveness of a program of geriatric assessment and intervention in elderly post-acute phase of an illness, who were admitted to a convalescence unit (intervention group), compared with a similar group discharged home (control group). Method: 375 hospitalized over 65 years old who meet certain condition were pre-selected. These conditions were: inability to rise from the chair/bed, unable to walk and/or altered mental status. They were followed up and at the moment of discharge inclusion and exclusion criteria were assessed, to select 149 patients. 63(42.29%) were rejected (were not randomized due to lack of caregiver), leaving 86 (57, 71%) who were randomly assigned discharge destination: geriatric convalescence unit (intervention group) or home (control group) .After the result of randomization, the patient consent to be included in the assigned group (Zelen randomized double consent was requested ). If not, he was awarded the alternative destination. Both groups were further analyzed using the technique of "intention to treat" (IT) as well as the true destination (DR) to which they were incorporated. Nine patients were excluded after randomization, leaving 77. Both groups were followed for 3 and 6 months after discharge, collecting the following variables: survival, functional capacity, cognitive function, comorbidity, place of residence, need caregiver, number falls, drug consumption, number readmissions and quality of life (Nottingham Health Profile). Results: When comparing both groups at baseline, no significant differences in both analyzes (IT and DR) were found. After three months, 54 patients (15 deaths and 8 lost) were. At six months, 34 (3 deaths and 17 missing) were. Losses and deaths were distributed similarly in both groups of study and analysis. After three months in the IT analysis, no significant differences in the studied variables were found, except fewer readmissions and falls in the intervention group (no statistical significance in IT (p = 0.55) but DR analysis (p = 0.004)). In IT there were better perception of quality of life (social (p = 0.049) and emotional (P = 0.018) dimensions in the intervention group. The effect size (clinical relevance of change) was medium (0.69) and large (0.92) respectively. After six months, the IT analysis showed more readmissions and greater use of home physiotherapy and trend seen to require caregiver (control group) but it was not statistically significant. In the intervention group analysis IT showed a tendency to better perception of quality life. It was not statistically significant but clinically relevant (effect size index> 80 in energy, pain and total score, and> 50 in social and mobility). The NHP score showed a tendency to improvement in both groups and analysis, reaching significance in DR dimensional energy (p = 0.09) and total (p = 0.020). Conclusions: For the three and six months, geriatric convalescence intervention provided better perception of quality of life in some dimensions and tendency to fewer readmissions / falls. There was also reduction in the number of drugs present at three months (only significant in the analysis DR). No significant differences were observed for improvement in functional capacity, cognitive function and survival, or need for home care resources between the two study groups

Los objetivos principales de esta tesis fueron estudiar la disregulación emocional y los déficits en mindfulness en pacientes con trastorno límite de la personalidad (TLP) y explorar los efectos de una intervención en mindfulness sobre la clínica característica del trastorno. Para ello se realizaron cuatro estudios (dos de caracterización del trastorno y dos de intervención en mindfulness). En el Estudio 1 se encontró que los pacientes con TLP, en comparación con controles sanos (CS), presentaron una mayor intensidad basal de emociones negativas, pero no una mayor reactividad emocional ante estímulos inductores de emociones discretas (ira, miedo, asco, tristeza). Sin embargo, sí se observaron diferencias entre grupos (TLP vs. CS) en relación a los estímulos relacionados con la clínica del trastorno (abandono, rechazo y dependencia emocional), para los cuales se encontró una reactividad emocional mayor a nivel subjetivo (pero no fisiológico) en el grupo de TLP. Resultados del Estudio 2 sugieren que algunas experiencias traumáticas infantiles, especialmente, el hecho de haber sufrido abuso sexual, se relacionan con déficits en algunas facetas del mindfulness (i.e., “actuación consciente” y “no-juzgar”). A pesar de esta asociación, parecería ser qué los rasgos temperamentales, especialmente el neuroticismo y la impulsividad, tienen una mayor influencia sobre los déficits en mindfulness que las experiencias traumáticas infantiles. Los Estudios 3 y 4 indican que una intervención en mindfulness de 10 semanas de duración fue más eficaz que una intervención control (i.e., entrenamiento en efectividad interpersonal), provocando una disminución de la severidad del trastorno y un aumento de la capacidad de decentering y de otras facetas del mindfulness. Además, el entrenamiento en mindfulness parecería ser eficaz para mejorar algunos aspectos relacionados con la impulsividad, como la tolerancia a las recompensas demoradas o modificar la percepción temporal. En conjunto, los resultados de esta tesis contribuyen a incrementar el conocimiento en relación a la sintomatología nuclear del trastorno y aportan conocimiento en relación a la eficacia del mindfulness como tratamiento para el TLP. / The aims of this dissertation were twofold. The first objective was to study emotional dysregulation and mindfulness deficits in borderline personality disorder (BPD) and the second was to explore the effects of a mindfulness-based intervention on the core characteristics of BPD. To achieve those aims, four studies were carried out (two of them were dedicated to explore the characteristics of the disorder and the other two were focused on investigating the impact of mindfulness training). Findings of Study 1 showed that BPD patients – when compared to healthy controls (HC) – presented more intense negative emotions at baseline. BPD subjects presented no subjective heightened reactivity to film-fragments eliciting discrete emotions (anger, fear, disgust and sadness). However, differences between groups (BPD vs. HC) were observed in regard to BPD-related stimulus (abandonment, rejection and emotional dependence), BPD participants exhibited a more heightened subjective reactivity (but not in physiological variables) than HC. Results from Study 2 suggested that early traumatic experiences, especially sexual abuse, are related to deficits in some mindfulness facets (i.e., “acting with awareness” and “non-judging”) in BPD participants. In spite of this association, the results of this study seem to indicate that temperamental traits, specifically neuroticism and impulsivity, have a greater impact on mindfulness deficits than traumatic experiences. Finally, Studies 3 and 4 indicate that a 10-week mindfulness training is efficacious for diminishing BPD’s severity and increasing decentering and other mindfulness facets, when compared to a control intervention (i.e., interpersonal effectiveness training). In addition, mindfulness training seems to have a positive impact on some impulsivity-related variables (Study 4), increasing the tolerance for delayed rewards and modifying temporal perception. Overall, the present results contribute to the knowledge in regard to BPD’s core symptoms and provide evidence on the efficacy of mindfulness training for BPD.

Introducció: La TV del VHC succeeix en el 5-15% dels casos i depèn de factors de risc materns, obstètrics i neonatals. Fins el moment existeix poca informació sobre l’evolució dels nens infectats més enllà dels 2 o 3 primers anys de vida. L’objectiu del present estudi es determinar la taxa de TV, els factors de risc i l’evolució a llarg termini dels nens infectats. Pacients i mètodes: Estudi prospectiu de cohorts de 120 gestants infectades per VHC i els seus fills nascuts a l’Hospital del Mar de Barcelona entre gener de 1994 i desembre de 1996, amb seguiment de 36 mesos per a tots els nens, i de 17-20 anys pels nens infectats. Es registren dades maternes i obstètriques i es realitza ARN-VHC qualitativa i quantitativa a les gestants al part. Es registren les dades neonatals i es fa seguiment dels nens cada 3 mesos fins l’any i mig i cada 6 mesos fins els 3 anys, recollint dades somatomètriques i realitzant proves hepàtiques, anticossos del VHC i ARN-VHC. Els nens infectats són visitats cada 6 mesos, realitzant proves hepàtiques i ARN-VHC i, en cas d’hepatitis crònica, biòpsia hepàtica. Resultats: L’edat mitjana de les mares fou de 28,2 ± 5,0 anys. La via de contagi del VHC fou majoritàriament per addicció a drogues via parenteral (ADVP), present en 79 mares (65,8%); 22 mares (18,3%) estaven diagnosticades d’hepatitis crònica activa; 50 (41,7%) estaven coinfectades per VIH i 34 (28,8%) van consumir heroïna durant la gestació. Es van infectar per VHC 14 dels nounats, donant una taxa de TV del VHC del 11,7% (IC 95%: 6,0-17,5). Aquesta taxa augmenta al 14% (IC 95%: 6,7-21,3) en mares amb ARN-VHC positiu, al 16,0% (IC 95%: 11,9-20,2) en mares coinfectades per VIH, al 29,2% (IC 95%: 11,0-47,4) en mares amb hepatitis crònica i al 21,8% (IC 95%: 11,0-32,7) en mares amb sociopatia. Els factors de risc de la transmissió vertical estadísticament significatius foren la càrrega viral materna al part, amb taxa de TV del VHC en mares amb càrrega viral >3,9 x105 còpies/ml del 40% (IC 95%: 18,5-61,5), la presència d’hepatitis crònica materna, l’edat materna inferior a 25,0 ± 4,7 anys, la sociopatia materna i la presència de síndrome d’abstinència neonatal. No han estat factors de risc la coinfecció materna per VIH i VHC, l’ADVP, el tipus de part o el sexe del nadó. Cap dels 13 nens nascuts per cesària electiva han estat infectats per TV. El seguiment dels nens infectats mostra bona evolució clínica, sense hepatitis aguda però amb hepatitis crònica de lleu activitat a la biòpsia hepàtica. La taxa de guarició espontània és del 72,7%, essent els factors que hi influeixen la menor càrrega viral materna del VHC al part i el serotipus diferent de l’1. Els nens que guarien espontàniament presentaven menys determinacions positives d’ARN-VHC i menor càrrega viral durant el primer any de vida. Els nens infectats per VHC seguits fins l’edat adulta han precisat seguiment per psiquiatria en els 63% el casos i el 73% presenten conductes de risc social. Cap d’ells presenta addicció a drogues via parenteral. Conclusions: La taxa de TV del VHC és del 11,7% i està influïda principalment per la càrrega viral materna, influint també l’ hepatitis crònica en la gestant, la menor edat de la mare i la sociopatia. La cesària electiva podria ser factor protector de la TV del VHC. El 72,7% dels nens infectats guareixen espontàniament la infecció, sobretot durant els tres primers anys de vida. La sociopatia dels seus pares influeix en l’evolució física, social i psiquiàtrica dels nens infectats. / Introduction: The VT-HCV occurs in 5-15% of cases and depends on maternal risk factors, obstetric and neonatal. So far there is little information on the evolution of infected children beyond the first two or three years. The aim of this study was to determine the rate of VT-HCV, risk factors and long-term evolution of infected children. Patients and Methods: Prospective cohort study of 120 HCV-infected pregnant women and their children born at the Hospital del Mar in Barcelona between January 1994 and December 1996, with follow-up of 36 months for all children and 17-20 years for infected children. Maternal and obstetric data recorded and performed HCV RNA qualitative and quantitative pregnant women for childbirth. Data recorded track of neonatal and children every three months to a year and a half every 6 months to 3 years, collecting growth data and testing liver, HCV antibody and HCV-RNA. The infected children are visited every six months, performing liver tests and HCV-RNA, and in case of chronic hepatitis, liver biopsy. Results: The average age of mothers was 28.2 ± 5.0 years. The route of transmission of HCV was mainly intravenous drug addiction (ADVP), present in 79 mothers (65.8%); 22 mothers (18.3%) were diagnosed with chronic active hepatitis; 50 (41.7%) were coinfected with HIV and 34 (28.8%) consumed heroin during pregnancy. HCV infection were in 14 newborns, giving a flat rate of HCV 11.7% (95% CI 6.0 to 17.5). This rate increases to 14% (95% CI 6.7 to 21.3) in HCV-RNA positive mothers, at 16.0% (95% CI 11.9 to 20.2) in HIV co-infected mothers, at 29.2% (95% CI 11.0 to 47.4) in mothers with chronic hepatitis and 21.8% (95% CI 11.0 to 32.7) in mothers with sociopath. Risk factors for vertical transmission were statistically significant maternal viral load to part with a flat rate of mothers with HCV viral load> 3.9 x105 copies / mL of 40% (95% CI: 18.5 to 61 5), the presence of chronic hepatitis maternal, maternal age lower than 25.0 ± 4.7 years, maternal sociopath and the presence of neonatal drug abstinence syndrome. There are risk factors for HIV and HCV coinfection mother, the ADVP, the type of part or the sex of the baby. None of the 13 children born by elective caesarean section have been infected by VT. Monitoring of infected children show good clinical evolution, without acute hepatitis but mild activity chronic hepatitis on liver biopsy. The spontaneous clearence rate is 72.7% and the factors that influence is lower maternal HCV viral load at delivery and serotypes non-1. Children with spontaneous clearance showed less determinations positive HCV-RNA and lowed viral load during the first year of life. HCV infected children followed until adulthood have needed psychiatric monitoring in the 63% cases and 73% have social risk behaviors. None of them appears intravenous drug addiction. Conclusions: The rate of HCV TV is 11.7% and is influenced mainly by maternal viral load, also influencing the chronic hepatitis in pregnant women, the younger of the mother and sociopath. The elective cesarean might be protective factor. 72.7% of children infected have spontaneous clearence, especially during the first three years of life. The sociopath of their parents influence the physical, social and psychiatric evolution of infected children.