Os fármacos pertencentes às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutica são aqueles sujeitos a problemas relacionados com a sua biodisponibilidade. Um dos procedimentos utilizados para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis é a granulação com materiais lipídicos ou cerosos. Para aumentar a solubilidade da carbamazepina, fármaco de classe II, ou seja, que apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, inicialmente esta foi associada com os excipientes Gelucire® 50/13 ou Polietilenoglicol 6000, através de uma mistura física ou dispersão sólida. Estas associações foram submetidas a procedimentos analíticos como DSC, Infravermelho, Difração de Raios-X e teste de solubilidade em água. Nas misturas físicas a carbamazepina permaneceu estável, porém nas dispersões sólidas houve o aparecimento de polimorfismo. No entanto estes polimorfos também apresentam atividade terapêutica. As misturas físicas e as dispersões sólidas foram submetidas ao teste de solubilidade e as amostras que continham Gelucire® 50/13 aumentaram em torno de 15 vezes a solubilidade da carbamazepina em água, enquanto que as amostras que continham Polietilenoglicol 6000 aumentaram em torno de 14 vezes. Optou-se pela utilização do PEG 6000 devido à melhor compatibilidade deste com o equipamento utilizado. A granulação por Hot Melt em leito fluidizado foi realizada após alguns ensaios de fluidodinâmica utilizando a lactose spray dried como substrato. Durante os experimentos as condições do processo permaneceram estáveis e a curva característica foi típica de leito fluidizado. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken cujos fatores estudados foram: vazão de dispersão sólida, quantidade de dispersão sólida e pressão de atomização e em seguida caracterizados e avaliados. A maioria das propriedades físicas e farmacotécnicas dos granulados foi dependente da quantidade de dispersão sólida. A utilização do método de granulação por fusão em leito fluidizado melhorou o perfil de dissolução das cápsulas contendo os granulados, sendo que com o maior nível da quantidade de dispersão sólida houve um aumento significante na quantidade de carbamazepina liberada. Os resultados mostram que esta técnica é relevante para preparar dispersões sólidas com fármacos que apresentam baixa biodisponibilidade devido a sua baixa solubilidade. / Drugs belonging to classes II and IV in the biopharmaceutical classification system are those having bioavailability problems. Granulation with waxy lipids is one of the procedures used to improve the solubility of poorly soluble drugs. To increase the solubility of carbamazepine a drug of class II that has low solubility but high permeability, its association with the excipients Gelucire® 50/13 or Polyethylene 6000, was done by physical mixtures or solid dispersions. The associations were subjected to analytical procedures such as Differential Scanning Calorimetry (DSC), infrared light, X-ray diffraction and tests of solubility in water. In physical mixtures carbamazepine remained stable, but showed different polymorphic forms in solid dispersions. However, the polymorphic forms were also therapeutically active.Solubility tests of physical mixtures and solid dispersions indicated that samples containing Gelucire ® 50 / 13 increased the solubility of carbamazepine in water about 15 times, while the ones containing Polyethylene glycol 6000 had an increase of about 14 times. PEG 6000 was the chosen carrier due to its better compatibility with the equipment used.Fluid dynamic tests using spray dried lactose as a substrate were preliminary to the granulation experiments in the fluidised bed. The process conditions remained stable during the experiments and the characteristic curve tracing was typical of fluidised beds. Granules were obtained in experiments that followed a Box Behnken factorial design, where the factors studied were: flow rate of the solid dispersion, amount of solid dispersion and atomization pressure .Most physical and technical granule properties were dependent on the quantity of solid dispersion. The method of granulation by hot melt in a fluidised bed improved the solubility profile of carbamazepine in granule containing capsules.Granules containing the highest amount of solid dispersion showed a significant increase in the amount of carbamazepine released. The results proved that this technique is relevant to the preparation of solid dispersions with low bioavailable drugs due to their poor solubility.

Os fármacos pertencentes às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutica são aqueles sujeitos a problemas relacionados com a sua biodisponibilidade. Um dos procedimentos utilizados para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis é a granulação com materiais lipídicos ou cerosos. Para aumentar a solubilidade da carbamazepina, fármaco de classe II, ou seja, que apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, inicialmente esta foi associada com os excipientes Gelucire® 50/13 ou Polietilenoglicol 6000, através de uma mistura física ou dispersão sólida. Estas associações foram submetidas a procedimentos analíticos como DSC, Infravermelho, Difração de Raios-X e teste de solubilidade em água. Nas misturas físicas a carbamazepina permaneceu estável, porém nas dispersões sólidas houve o aparecimento de polimorfismo. No entanto estes polimorfos também apresentam atividade terapêutica. As misturas físicas e as dispersões sólidas foram submetidas ao teste de solubilidade e as amostras que continham Gelucire® 50/13 aumentaram em torno de 15 vezes a solubilidade da carbamazepina em água, enquanto que as amostras que continham Polietilenoglicol 6000 aumentaram em torno de 14 vezes. Optou-se pela utilização do PEG 6000 devido à melhor compatibilidade deste com o equipamento utilizado. A granulação por Hot Melt em leito fluidizado foi realizada após alguns ensaios de fluidodinâmica utilizando a lactose spray dried como substrato. Durante os experimentos as condições do processo permaneceram estáveis e a curva característica foi típica de leito fluidizado. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken cujos fatores estudados foram: vazão de dispersão sólida, quantidade de dispersão sólida e pressão de atomização e em seguida caracterizados e avaliados. A maioria das propriedades físicas e farmacotécnicas dos granulados foi dependente da quantidade de dispersão sólida. A utilização do método de granulação por fusão em leito fluidizado melhorou o perfil de dissolução das cápsulas contendo os granulados, sendo que com o maior nível da quantidade de dispersão sólida houve um aumento significante na quantidade de carbamazepina liberada. Os resultados mostram que esta técnica é relevante para preparar dispersões sólidas com fármacos que apresentam baixa biodisponibilidade devido a sua baixa solubilidade. / Drugs belonging to classes II and IV in the biopharmaceutical classification system are those having bioavailability problems. Granulation with waxy lipids is one of the procedures used to improve the solubility of poorly soluble drugs. To increase the solubility of carbamazepine a drug of class II that has low solubility but high permeability, its association with the excipients Gelucire® 50/13 or Polyethylene 6000, was done by physical mixtures or solid dispersions. The associations were subjected to analytical procedures such as Differential Scanning Calorimetry (DSC), infrared light, X-ray diffraction and tests of solubility in water. In physical mixtures carbamazepine remained stable, but showed different polymorphic forms in solid dispersions. However, the polymorphic forms were also therapeutically active.Solubility tests of physical mixtures and solid dispersions indicated that samples containing Gelucire ® 50 / 13 increased the solubility of carbamazepine in water about 15 times, while the ones containing Polyethylene glycol 6000 had an increase of about 14 times. PEG 6000 was the chosen carrier due to its better compatibility with the equipment used.Fluid dynamic tests using spray dried lactose as a substrate were preliminary to the granulation experiments in the fluidised bed. The process conditions remained stable during the experiments and the characteristic curve tracing was typical of fluidised beds. Granules were obtained in experiments that followed a Box Behnken factorial design, where the factors studied were: flow rate of the solid dispersion, amount of solid dispersion and atomization pressure .Most physical and technical granule properties were dependent on the quantity of solid dispersion. The method of granulation by hot melt in a fluidised bed improved the solubility profile of carbamazepine in granule containing capsules.Granules containing the highest amount of solid dispersion showed a significant increase in the amount of carbamazepine released. The results proved that this technique is relevant to the preparation of solid dispersions with low bioavailable drugs due to their poor solubility.

Melt granulation is a versatile process that is underutilized in the pharmaceutical industry. Most pharmaceutical wet granulation and twin-screw extruders can be adapted for melt granulation. Twin-screw melt granulation (TSMG) is of interest since is a continuous process and allows for flexible process design and a high degree of control. TSMG can be used to produce formulations for oral immediate or sustained release. This research focuses on the use of TSMG to taste-mask APIs. Many APIs are bitter or unpleasant tasting. Taste-masking may be required, particularly for products intended for pediatric patients. Taste-masking has been achieved with many different techniques, but a simple, cost-effective method that can be applied to many different APIs is not currently available. A matrix encapsulation approach using continuous twin-screw melt granulation was attempted with three different APIs. The resulting granule properties, particularly particle size, are related to the granulation process parameters. Prediction of taste-masking based on in vitro assessments is challenging and generally clinical evaluation is required. A small-volume dissolution method was developed as a screening test the melt granules. It is not clear if this technique is predictive of clinical taste-masking performance, but it is expected to be an improvement over discrete sampling or typical quality control dissolution methods. The dissolution rate was estimated using the Noyes-Whitney equation and correlated to the mean granule particle size. From this, a simple model for time to a taste threshold could be used to define a design space around the granulation process. / Pharmaceutical Sciences

Yes / It has been shown that seeded granules of calcium carbonate can be produced in commercial batch high shear granulators such as the Cyclomix high-shear impact mixer. Seeded granules are attractive to the pharmaceutical industry due to their high uniformity and good mechanical properties which can assist efficient tablet manufacture. In the current study, attempts to produce seeded granules of Durcal 65 and PEG 4000 binder using hot melt granulation are reported, in response to the recent shift towards continuous pharmaceutical manufacturing. Various screw configurations and rotation speeds were investigated in a series of experiments to determine the relationship between process conditions and granule properties. Particle size analysis, strength measurement and structural characterisation were used to quantify granule properties. It was found that using a series of kneading elements arranged at a 60° staggering angle located near to the feed section of the extruder screw generated strong, spherical granules. From structural characterisation approximately 5–15% of extruded granules were found to be seeded. Twin screw melt granulation is therefore considered to be a promising technique for continuous production of seeded granules, although a more detailed investigation is required to optimise yield and quality.

No Brasil a esquistossomose é causada pela espécie Schistosoma mansoni e leva principalmente à formação de granulomas e fibroses, hipertensão portal e hepatoesplenomegalia. O praziquantel (PZQ) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento e possui baixa solubilidade aquosa, sendo necessárias altas doses para ação terapêutica. A taxa de dissolução do PZQ é fator limitante para a sua biodisponibilidade, portanto, melhorar sua solubilidade é fundamental. O objetivo deste trabalho foi aumentar a solubilidade do PZQ pela obtenção de grânulos contendo dispersões sólidas deste fármaco pelo processo hot melt em leito fluidizado. Além disto, buscou-se estudar a fluidodinâmica e as variáveis do processo de granulação. Inicialmente, dispersões sólidas foram preparadas por simples fusão em polietilenoglicol (PEG) 4000 e PEG 6000 nas proporções 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 e 1:10 e estas foram caracterizadas por teste de solubilidade, difração de raios-X, espectroscopia em infravermelho e análises térmicas (DSC e TG). Foram obtidas dispersões sólidas com uma solubilidade duas vezes maior do PZQ, uma menor cristalinidade, uma possível interação fármaco-carreador e sem degradação ou alteração nos principais grupos funcionais. Com estes resultados, a dispersão sólida 1:10 PZQ:PEG 6000 foi escolhida para a etapa da granulação. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken com as seguintes variáveis: % de dispersão sólida, proporção PZQ:PEG das dispersões e carga de lactose spray-dried (SD) (g). A caracterização dos grânulos foi realizada pelos testes: granulometria, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso e doseamento do fármaco, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que as características dos granulados são, na maioria dos casos, dependentes da % de dispersão sólida e da proporção de PZQ:PEG, sendo satisfatórios e toleráveis os resultados do fluxo dos granulados. Os três melhores granulados foram escolhidos para as análises de microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia em infravermelho, difração de raios-X, análise térmica e perfil de dissolução. Estas análises mostraram que nos grânulos houve diminuição da cristalinidade, possíveis interações entre PZQ, PEG e lactose, além do grande aumento no perfil de dissolução. Com estes resultados, confirmam-se as vantagens da granulação por hot melt em leito fluidizado e a importância do estudo de suas variáveis. / In Brazil, schistossomiasis is mainly attributed to the species Schistosoma mansoni, which causes granulomas and fibrosis, portal hypertension and hepatosplenomegaly. Praziquantel (PZQ) is the first choice in the treatment; however, it has low water solubility, thus requiring high doses for a proper therapeutical result. The PZQ dissolution rate is the limiting factor for its bioavailability; therefore, it is fundamental to improve of this drug solubility. The objective of this work was to increase the PZQ solubility with the production of granules containing its solid dispersions, prepared by hot melt process in fluidized bed. Moreover, the fluid dynamic and several variables of the process were studied. First, solid dispersions were prepared by mixing with melted polyethylene glycol (PEG) 4000 and PEG 6000 at the ratios of 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 and 1:10. These were characterized by solubility test, x-ray powder diffraction, fourier transform infrared spectroscopy and thermal analyses (DSC and TG). Solid dispersions were obtained with PZQ solubility two times higher than the pure drug, lower crystallinity and without degradation or alteration in the main functional groups. With these results, the solid dispersion 1:10 PZQ:PEG 6000 was chosen for the studies of granulation. The granulates were obtained using the Box Behnken factorial design with the following independent variables: % of solid dispersion, ratio PZQ:PEG in the dispersions and amount of spray-dried lactose (g). The granules characterization was made by the tests of granulometry, bulk density, tapped density, Hausner ratio, Carr index, angle of repose and PZQ assay. In addition, all these properties were evaluated by response surface technique (ANOVA). The statistical analysis, in most cases, showed that the granules characteristics depend significantly on the % of solid dispersion and on the ratio PZQ:PEG. The results on the granules flow properties are satisfactory and acceptable for tableting. The three granulates with best properties were submitted to scanning electron microscopy, fourier transform infrared spectroscopy, x-ray powder diffraction, thermal analysis and dissolution test. These analyses showed that there were, in the granules, decrease of crystallinity, possible interaction among PZQ, PEG and lactose, and also, greater increase in the dissolution test. The advantages of fluid bed hot melt granulation and the importance of studying the process variables are confirmed by the results in this work.

No Brasil a esquistossomose é causada pela espécie Schistosoma mansoni e leva principalmente à formação de granulomas e fibroses, hipertensão portal e hepatoesplenomegalia. O praziquantel (PZQ) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento e possui baixa solubilidade aquosa, sendo necessárias altas doses para ação terapêutica. A taxa de dissolução do PZQ é fator limitante para a sua biodisponibilidade, portanto, melhorar sua solubilidade é fundamental. O objetivo deste trabalho foi aumentar a solubilidade do PZQ pela obtenção de grânulos contendo dispersões sólidas deste fármaco pelo processo hot melt em leito fluidizado. Além disto, buscou-se estudar a fluidodinâmica e as variáveis do processo de granulação. Inicialmente, dispersões sólidas foram preparadas por simples fusão em polietilenoglicol (PEG) 4000 e PEG 6000 nas proporções 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 e 1:10 e estas foram caracterizadas por teste de solubilidade, difração de raios-X, espectroscopia em infravermelho e análises térmicas (DSC e TG). Foram obtidas dispersões sólidas com uma solubilidade duas vezes maior do PZQ, uma menor cristalinidade, uma possível interação fármaco-carreador e sem degradação ou alteração nos principais grupos funcionais. Com estes resultados, a dispersão sólida 1:10 PZQ:PEG 6000 foi escolhida para a etapa da granulação. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken com as seguintes variáveis: % de dispersão sólida, proporção PZQ:PEG das dispersões e carga de lactose spray-dried (SD) (g). A caracterização dos grânulos foi realizada pelos testes: granulometria, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso e doseamento do fármaco, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que as características dos granulados são, na maioria dos casos, dependentes da % de dispersão sólida e da proporção de PZQ:PEG, sendo satisfatórios e toleráveis os resultados do fluxo dos granulados. Os três melhores granulados foram escolhidos para as análises de microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia em infravermelho, difração de raios-X, análise térmica e perfil de dissolução. Estas análises mostraram que nos grânulos houve diminuição da cristalinidade, possíveis interações entre PZQ, PEG e lactose, além do grande aumento no perfil de dissolução. Com estes resultados, confirmam-se as vantagens da granulação por hot melt em leito fluidizado e a importância do estudo de suas variáveis. / In Brazil, schistossomiasis is mainly attributed to the species Schistosoma mansoni, which causes granulomas and fibrosis, portal hypertension and hepatosplenomegaly. Praziquantel (PZQ) is the first choice in the treatment; however, it has low water solubility, thus requiring high doses for a proper therapeutical result. The PZQ dissolution rate is the limiting factor for its bioavailability; therefore, it is fundamental to improve of this drug solubility. The objective of this work was to increase the PZQ solubility with the production of granules containing its solid dispersions, prepared by hot melt process in fluidized bed. Moreover, the fluid dynamic and several variables of the process were studied. First, solid dispersions were prepared by mixing with melted polyethylene glycol (PEG) 4000 and PEG 6000 at the ratios of 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 and 1:10. These were characterized by solubility test, x-ray powder diffraction, fourier transform infrared spectroscopy and thermal analyses (DSC and TG). Solid dispersions were obtained with PZQ solubility two times higher than the pure drug, lower crystallinity and without degradation or alteration in the main functional groups. With these results, the solid dispersion 1:10 PZQ:PEG 6000 was chosen for the studies of granulation. The granulates were obtained using the Box Behnken factorial design with the following independent variables: % of solid dispersion, ratio PZQ:PEG in the dispersions and amount of spray-dried lactose (g). The granules characterization was made by the tests of granulometry, bulk density, tapped density, Hausner ratio, Carr index, angle of repose and PZQ assay. In addition, all these properties were evaluated by response surface technique (ANOVA). The statistical analysis, in most cases, showed that the granules characteristics depend significantly on the % of solid dispersion and on the ratio PZQ:PEG. The results on the granules flow properties are satisfactory and acceptable for tableting. The three granulates with best properties were submitted to scanning electron microscopy, fourier transform infrared spectroscopy, x-ray powder diffraction, thermal analysis and dissolution test. These analyses showed that there were, in the granules, decrease of crystallinity, possible interaction among PZQ, PEG and lactose, and also, greater increase in the dissolution test. The advantages of fluid bed hot melt granulation and the importance of studying the process variables are confirmed by the results in this work.

Yes / Several contributions in answering granulation challenges including the use of computer simulation and well thought out experimental analyses are being researched. Using a twin screw granulator (TSG) by design of experiments (DoE), comparisons on 1) equipment similarities i.e., continuous and 2) shear forces, are made to previous literature on continuous equipment and a Cyclomix. This study proposes that equipment specific DoE, better explains the contribution of parameters than investigating an identified parameter from the experimental findings from a specific equipment. Granule strength and structure are presented together with the contribution of process parameters, speed, temperature, and binder content. Seeded structures are present in all but the Extrudomix. Longer residence times within the Cyclomix facilitates seeded structures. Granule crushing strengths are higher in TSG than all other continuous equipment. Optimum condition for the formation of stronger granules with least variation is around 65.4 °C. / The authors would like to acknowledge the support from the CCIP grant (Collaboration, Capacity and IP Development) fund from the University of Bradford for ordering cunsumables and equipment.

A modernização dos equipamentos de granulação por via úmida permitiu o desenvolvimento de diversas técnicas a partir do método tradicional. Dentre as técnicas desenvolvidas, a granulação por solidificação de materiais fundidos (GSMF) elimina o uso de solventes e diminui o tempo de processo. O presente trabalho teve por objetivo estudar o processo de granulação por solidificação de materiais fundidos usando um misturador/granulador do tipo high-shear (HSMG) e avaliar a influência das variáveis do processo nas características farmacotécnicas dos granulados e comprimidos obtidos. O artesunato foi escolhido para realização do estudo de granulação devido ao seu alto grau de cristalinidade e instabilidade química. Foi realizado um estudo de compatibilidade fármaco-excipiente usando técnicas de DSC, FTIR associada a técnicas estatísticas multivariadas (PCA e HCA) e cromatografia líquida de alta eficiência. Os parâmetros de HSMG estudados foram o tipo de diluente, a quantidade de PEG 6000 adicionada, o tempo de massificação, a velocidade do misturador e a velocidade do chopper, usando um planejamento experimental fatorial fracionário 25-1. Os granulados obtidos foram avaliados quanto a densidade, propriedades de fluxo e distribuição granulométrica. Os granulados de manitol apresentaram teor de umidade <1% e span de 1,690. Aqueles com lactose apresentaram teor de umidade > 2% e span de 2,814. A velocidade do misturador e do chopper não apresentaram efeitos significativos nas características dos granulados. O manitol foi escolhido como diluente para o artesunato que foi granulado com misturador a 100 rpm e chopper em 1000 rpm seguindo planejamento experimental fatorial completo 32 em duplicata para estudar variáveis de formulação: a razão artesunato/manitol e a quantidade de PEG 6000 adicionada. A quantidade PEG 6000 adicionada aos granulados contribuiu para o aumento da densidade (aparente e compactada) e do tamanho de partícula, e também para a diminuição da friabilidade, da formação de finos e do span. O perfil compressional dos granulados foi determinado graficamente através das curvas força-tempo e força-deslocamento. O tempo de desintegração dos comprimidos obtidos aumentou com a quantidade de artesunato na formulação enquanto a dureza diminuiu. O PEG 6000 aumentou a resistência mecânica e diminuiu o tempo de desintegração. Foram adicionados 2% de croscarmelose às amostras duplicadas e foi observado uma diminuição do tempo de desintegração dos comprimidos obtidos em 70% e o processo de compressão ficou mais uniforme sem alterar outras características do comprimido como resistência mecânica, trabalho útil, trabalho elástico e plasticidade da formulação. / The modernization of the equipment for wet granulation has enabled the development of different techniques from the traditional method. Among the techniques developed, hot - melt granulation eliminates the use of solvents and reduces the process time. The present work aimed to study the process of granulation by solidification of molten materials using a high-shear mixer/granulator (HSMG) and evaluate the influence of process parameters on particle size distribution, flowability and tableting characteristics of material produced. The artesunate was chosen to carry out the granulation study due to its high degree of crystallinity and chemical instability. A drug-excipient compatibility study was performed by DSC, FTIR combined with multivariate statistical techniques (PCA and HCA) and high performance liquid chromatography. The HSMG parameters investigated were the type of diluent, the amount of PEG 6000 added, massification time, the mixer speed and chopper speed, using a fractional factorial experimental design 25-1. Density, flow properties and particle size distribution of the granules were evaluated. The granular mannitol showed moisture content < 1% and span of 1.690. Granular lactose showed moisture content > 2% and span of 2.814. The mixer and chopper speed did not show significant effects on granule characteristics. Mannitol was chosen as more suitable diluent for artesunate. HSMG was carried out with the mixer speed 100 rpm and chopper speed 1000 rpm according to a full factorial experimental design 32 in duplicate to study formulation variables: artesunate/mannitol proportion and the amount of PEG 6000 added. The amount of PEG 6000 added contributed to increase the granules density (bulk and tapped), mean particle size and also to reduce friability, formation of fine particles and span. The granules compressional profile was determined graphically through force-time and force-displacement plots showing differences in work of compaction, compression and elastic recovery. The disintegration time of tablets obtained increased with the amount of artesunate in formulation while the tensile strength decreased. The amount of PEG 6000 increased hardness and decreased disintegration time. To the duplicate samples were added 2% of croscarmellose and a decrease of 70% in disintegration time of tablets was noted and also compression process become more uniform without changing other tablet features as mechanical resistance, compaction, elastic recovery and formulation plasticity.

A modernização dos equipamentos de granulação por via úmida permitiu o desenvolvimento de diversas técnicas a partir do método tradicional. Dentre as técnicas desenvolvidas, a granulação por solidificação de materiais fundidos (GSMF) elimina o uso de solventes e diminui o tempo de processo. O presente trabalho teve por objetivo estudar o processo de granulação por solidificação de materiais fundidos usando um misturador/granulador do tipo high-shear (HSMG) e avaliar a influência das variáveis do processo nas características farmacotécnicas dos granulados e comprimidos obtidos. O artesunato foi escolhido para realização do estudo de granulação devido ao seu alto grau de cristalinidade e instabilidade química. Foi realizado um estudo de compatibilidade fármaco-excipiente usando técnicas de DSC, FTIR associada a técnicas estatísticas multivariadas (PCA e HCA) e cromatografia líquida de alta eficiência. Os parâmetros de HSMG estudados foram o tipo de diluente, a quantidade de PEG 6000 adicionada, o tempo de massificação, a velocidade do misturador e a velocidade do chopper, usando um planejamento experimental fatorial fracionário 25-1. Os granulados obtidos foram avaliados quanto a densidade, propriedades de fluxo e distribuição granulométrica. Os granulados de manitol apresentaram teor de umidade <1% e span de 1,690. Aqueles com lactose apresentaram teor de umidade > 2% e span de 2,814. A velocidade do misturador e do chopper não apresentaram efeitos significativos nas características dos granulados. O manitol foi escolhido como diluente para o artesunato que foi granulado com misturador a 100 rpm e chopper em 1000 rpm seguindo planejamento experimental fatorial completo 32 em duplicata para estudar variáveis de formulação: a razão artesunato/manitol e a quantidade de PEG 6000 adicionada. A quantidade PEG 6000 adicionada aos granulados contribuiu para o aumento da densidade (aparente e compactada) e do tamanho de partícula, e também para a diminuição da friabilidade, da formação de finos e do span. O perfil compressional dos granulados foi determinado graficamente através das curvas força-tempo e força-deslocamento. O tempo de desintegração dos comprimidos obtidos aumentou com a quantidade de artesunato na formulação enquanto a dureza diminuiu. O PEG 6000 aumentou a resistência mecânica e diminuiu o tempo de desintegração. Foram adicionados 2% de croscarmelose às amostras duplicadas e foi observado uma diminuição do tempo de desintegração dos comprimidos obtidos em 70% e o processo de compressão ficou mais uniforme sem alterar outras características do comprimido como resistência mecânica, trabalho útil, trabalho elástico e plasticidade da formulação. / The modernization of the equipment for wet granulation has enabled the development of different techniques from the traditional method. Among the techniques developed, hot - melt granulation eliminates the use of solvents and reduces the process time. The present work aimed to study the process of granulation by solidification of molten materials using a high-shear mixer/granulator (HSMG) and evaluate the influence of process parameters on particle size distribution, flowability and tableting characteristics of material produced. The artesunate was chosen to carry out the granulation study due to its high degree of crystallinity and chemical instability. A drug-excipient compatibility study was performed by DSC, FTIR combined with multivariate statistical techniques (PCA and HCA) and high performance liquid chromatography. The HSMG parameters investigated were the type of diluent, the amount of PEG 6000 added, massification time, the mixer speed and chopper speed, using a fractional factorial experimental design 25-1. Density, flow properties and particle size distribution of the granules were evaluated. The granular mannitol showed moisture content < 1% and span of 1.690. Granular lactose showed moisture content > 2% and span of 2.814. The mixer and chopper speed did not show significant effects on granule characteristics. Mannitol was chosen as more suitable diluent for artesunate. HSMG was carried out with the mixer speed 100 rpm and chopper speed 1000 rpm according to a full factorial experimental design 32 in duplicate to study formulation variables: artesunate/mannitol proportion and the amount of PEG 6000 added. The amount of PEG 6000 added contributed to increase the granules density (bulk and tapped), mean particle size and also to reduce friability, formation of fine particles and span. The granules compressional profile was determined graphically through force-time and force-displacement plots showing differences in work of compaction, compression and elastic recovery. The disintegration time of tablets obtained increased with the amount of artesunate in formulation while the tensile strength decreased. The amount of PEG 6000 increased hardness and decreased disintegration time. To the duplicate samples were added 2% of croscarmellose and a decrease of 70% in disintegration time of tablets was noted and also compression process become more uniform without changing other tablet features as mechanical resistance, compaction, elastic recovery and formulation plasticity.

High shear melt granulation (HSMG) is an established technology for a production of densified granules. In this project, it was used as a novel solvent-free method for the preparation of cocrystals. Cocrystals produced by HSMG were compared to those prepared by Hot Melt Extrusion (HME) to investigate the influence of variable parameters and conditions on the process of cocrystal conversion. The potential for the active control of cocrystals polymorphism utilising the intrinsic properties of lipids was also investigated in this project. Different cocrystal pairs were prepared by both cocrystallisation methods using glycol derivative polymers. Thermal analysis, powder X-ray diffraction and Raman spectroscopy were used as analytical techniques to determine the cocrystal yield and purity. The results obtained from HSMG suggest that sufficient binder concentrations (above 12.5% w/w) in a molten state and continuous shearing force are necessary to achieve a complete cocrystals conversion. Further increase in binder concentration (15% w/w) was found to provide more regular shape and smooth surface to the prepared spherical granules. Cocrystals preparation by HME was achievable after introducing a mixing zone to the extruder configuration (Conf B and Conf C) providing densified extrudates containing pure cocrystals. In conclusion, HSMG was found as a versatile technique for the preparation of pure pharmaceutical cocrystals embedded in polymer matrix within a spherical shape granule of smooth surfaces, providing additional desirable characteristics. Intensive surface interaction, enhanced by sufficient mixing under optimal parameters, was found as a key influencing factor in cocrystallisation. Cocrystals polymorphism was actively controlled by employing the intrinsic properties of polymers and lipids.