Submitted by Gustavo Claro Monteiro null (gustavoquimica32@yahoo.com.br) on 2018-03-06T15:23:05Z No. of bitstreams: 1 Tese Versão Final Repositório.pdf: 65649987 bytes, checksum: e1fba6a3de3c8c866c26d5a3cfce8e09 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Carolina Gonçalves Bet null (abet@iq.unesp.br) on 2018-03-09T11:44:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 monteiro_gc_dr_araiq_int.pdf: 65358605 bytes, checksum: 1767a3640bc025b3ac0e668fb5004e0f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-09T11:44:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 monteiro_gc_dr_araiq_int.pdf: 65358605 bytes, checksum: 1767a3640bc025b3ac0e668fb5004e0f (MD5) Previous issue date: 2018-02-23 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / As leishmanioses englobam um espectro de doenças que afetam o ser humano e outros mamíferos nas regiões tropicais e subtropicais do planeta. São causadas por pelo menos 20 tipos de parasitas pertencentes ao gênero Leishmania, e apresentam diversas e complexas manifestações clínicas. Podem ser encontradas em mais de 88 países, sendo que o Brasil é um dos países endêmicos onde a doença está mais disseminada. Em 2010 foram confirmados 21.981 casos de leishmaniose tegumen-tar e 3536 de leishmaniose visceral, com 219 mortes. No mundo cerca de 350 mi-lhões de pessoas estão expostas à infecção e acredita-se que cerca de 12 milhões estejam infectadas, com cerca de 1-2 milhões de novos casos por ano e 60 mil óbi-tos. Pensando nisso, o presente estudo visou obter novas substâncias candidatas a serem utilizadas no combate as chamadas “Doenças Tropicais Negligenciadas”, mais especificamente a Leishmaniose. Neste trabalho foram sintetizados doze aná-logos de meroterpenos, sendo nove compostos inéditos e ainda os compostos natu-rais isolados de Psidium guajava (psidial A, guajadial e pisguadial B), utilizando uma rota curta e linear e com rendimento global em torno de 20%. Um estudo sobre o mecanismo da reação de cicloadição [4+2] possibilitou determinar as barreiras de energia envolvidas nas transformações e permitiu compreender algumas limitações da metodologia empregada. Nos testes biológicos, os análogos sintéticos se mostra-ram promissores para combater a forma promastigota de Leishmania infantum, com valores de CE50 entre 29-98 M. Através do estudo de estrutura-atividade frente à leishmaniose verificou-se que o critério em relação à presença de um grupo metil não substituído em posição α ao oxigênio do anel pirânico e a formação de um anel cromânico são de fundamental importância, e estão em concordância com dados relatados na literatura, e ainda, foi estabelecido como novo critério a necessidade de um grupo metilênico (CH2) no núcleo C3 do anel pirânico, para a atividade leishma-nicída dos análogos de meroterpenos. / Leishmaniasis encompasses a spectrum of diseases that affect humans and other mammals in the tropical and subtropical regions of the planet. They are caused by at least 20 types of parasites belonging to the genus Leishmania, and present diverse and complex clinical manifestations. They can be found in more than 88 countries, and Brazil is one of the endemic countries where the disease is most widespread. In 2010, 21,981 cases of tegumentary leishmaniasis and 3536 cases of visceral leish-maniasis were confirmed, with 219 deaths. Around 350 million people worldwide are exposed to the infection and an estimated 12 million are believed to be infected, with about 1-2 million new cases per year and 60,000 deaths. With this in mind, the pre-sent study aimed to obtain new candidate substances to be used in the fight against "Neglected Tropical Diseases", more specifically Leishmaniasis. In this work, twelve meroterpene analogs were synthesized, with nine new compounds and the natural compounds isolated from Psidium guajava (psidial A, guajadial and pisguadial B) using a short and linear route with a global yield of around 20%. A study of the mechanism of the cycloaddition reaction [4 + 2] made it possible to determine the energy barriers involved in the transformations and allowed to understand some limitations of the methodology used. In biological tests, synthetic analogues were shown to be promising to combat the promastigote form of Leishmania infantum, with EC50 values between 29-98 μM. Through the study of structure-activity against leishmaniasis, it was verified that the criterion regarding the presence of an unsubstituted methyl group in position α to the pyran ring oxygen and the formation of a chromic ring are of fundamental importance and are in agreement with data reported in the literature, and the need for a methylene group (CH2) in the C3 nucleus of the pyro ring was established as a new criterion for the leishmanicidal activity of meroterpene analogues. / 141255/2014-5

As espécies da família Piperaceae, Piper bowiei, P. caldense, P. carniconnectivum e P. permucronatum apresentam uma característica morfológica em comum que são os frutos pendentes e globosos. Assim, seus extratos brutos foram submetidos às análises de espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear e os espectros obtidos submetidos às análises quimiométricas por PCA (análise de componentes principais) e HCA (análise por agrupamento hierárquico) a fim de obter uma diferenciação entre as espécies ou observar suas possíveis similaridades.Os resultados obtidos em uma análise preliminar estimularam-nos a realizar o estudo fitoquímico em busca de seus constituintes majoritários. Foram isoladas e identificadas treze substâncias, sendo quatro meroterpenos e nove flavonoides, dos quais seis são descritos pela primeira vez. Ensaios de atividade antifúngica e antitumoral foram realizados levando em consideração relatos da literatura de substâncias com estruturas similares. / The Piperaceae species Piper bowiei, P. caldense, P. carniconnectivum and P. permucronatum have pendant fruits as common morphological characteristics. Thus, their extracts were analyzed by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance and submitted to chemometric analysis by PCA (principal component analysis) and HCA (hierarchical cluster analysis) in order to get a differentiation between species and to observe their possible similarities. Based on the results obtained in a preliminary analysis the phytochemical studies were carried out on their crude extracts in order to identify their major constituents. The study allowed the identification of thirteen compounds, being four meroterpenes and nine flavonoids, six of which were described for the first time. Biological activity assays were performed taking into account the potential activities reported for similar compounds.

As espécies da família Piperaceae, Piper bowiei, P. caldense, P. carniconnectivum e P. permucronatum apresentam uma característica morfológica em comum que são os frutos pendentes e globosos. Assim, seus extratos brutos foram submetidos às análises de espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear e os espectros obtidos submetidos às análises quimiométricas por PCA (análise de componentes principais) e HCA (análise por agrupamento hierárquico) a fim de obter uma diferenciação entre as espécies ou observar suas possíveis similaridades.Os resultados obtidos em uma análise preliminar estimularam-nos a realizar o estudo fitoquímico em busca de seus constituintes majoritários. Foram isoladas e identificadas treze substâncias, sendo quatro meroterpenos e nove flavonoides, dos quais seis são descritos pela primeira vez. Ensaios de atividade antifúngica e antitumoral foram realizados levando em consideração relatos da literatura de substâncias com estruturas similares. / The Piperaceae species Piper bowiei, P. caldense, P. carniconnectivum and P. permucronatum have pendant fruits as common morphological characteristics. Thus, their extracts were analyzed by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance and submitted to chemometric analysis by PCA (principal component analysis) and HCA (hierarchical cluster analysis) in order to get a differentiation between species and to observe their possible similarities. Based on the results obtained in a preliminary analysis the phytochemical studies were carried out on their crude extracts in order to identify their major constituents. The study allowed the identification of thirteen compounds, being four meroterpenes and nine flavonoids, six of which were described for the first time. Biological activity assays were performed taking into account the potential activities reported for similar compounds.