Le mésothéliome pleural est considéré comme très spécifique d’une exposition à l’amiante. Cependant, certains aspects de l’étiologie de cette maladie n’ont pas encore été bien caractérisés. Les objectifs de cette étude sont : i) d’estimer la relation dose-effet entre exposition professionnelle aux fibres d’amiante et survenue de mésothéliome pleural selon différents indicateurs temporels d’exposition ; ii) d’étudier l’effet d’une exposition professionnelle aux laines minérales et aux poussières alvéolaires de silice cristalline libre sur le risque de survenue de mésothéliome pleural et iii) d’identifier les professions et secteurs d’activité à risque de survenue de mésothéliome pleural à partir de données recueillies sur une période de 20 ans. Les cas provenaient de ceux recrutés dans une précédente étude cas-témoins réalisée entre 1987 et 1993 et des cas enregistrés dans le programme national de surveillance du mésothéliome entre 1998 et 2006 (1 199 hommes). Les témoins ont été appariés en fréquence sur l’année de naissance et le sexe (2 378 hommes). L’exposition professionnelle à l’amiante, aux laines minérales et à la silice a été évaluée à partir de matrices emplois-exposition. Les relations dose-effet ont été estimées à l’aide du modèle logistique et leur forme a été obtenue grâce à l’utilisation de fonctions splines cubiques restreintes. Si la relation dose-effet à l’amiante est bien confirmée (particulièrement aux faibles doses), cette étude apporte de nouveaux résultats sur la relation temps-effet (rôle du temps écoulé depuis la dernière exposition ou effet de l’âge à la première exposition). Elle ouvre également de nouvelles perspectives sur le rôle des co-expositions (laines minérales) et permet d’identifier de nouvelles activités à risque, comme les mécaniciens automobiles. / Asbestos exposure is recognized as the primary cause of pleural mesothelioma. However, some aspects of etiology of this disease have not been well characterized. The objective of this study was to elucidate dose-response relationships of temporal pattern of occupational asbestos exposure in males, using case-control data, to study effect of man made vitreous fibers and silica dust on the risk of pleural mesothelioma and finally, to describe occupations and industries at high risk for this cancer among men in France according a period of twenty years of observation. Cases came from a French case-control study conducted in 1987-1993 and from the French National Mesothelioma Surveillance Program in 1998-2006 (1,199 males). Population controls were frequency matched by sex and year of birth (2,378 males). Occupational asbestos exposure was evaluated with a job-exposure matrix. The dose-response relationships were estimated using logistic regression models and form of this relationship were estimated using restricted cubic spline functions. Dose-response relationship was confirmed (particularly for lowest doses). However, this study provides new results about time-effect relationships (role of time since last exposure or effect of age at first exposure). This study opens up new prospects on the role of co-exposure (mineral wool) and permit to identify new activities at risk for pleural mésothéliome as motor vehicle mechanics.

L'association entre le tabac et le cancer du poumon ou entre l'exposition professionnelle à l'amiante et le mésothéliome pleural ont largement été étudiées. Cependant, comme pour de nombreuses autres relations expositions prolongées-cancer, le rôle de l'intensité d'exposition tout au long de la vie a été peu étudié. La prise en compte de la variation de l'intensité au cours de la vie et de son effet dépendant du temps dans les analyses statistiques des données cas-témoins pose en effet quelques défis méthodologiques. Les objectifs de la thèse étaient 1) d'étudier l'effet dépendant du temps de l'intensité d'exposition au cours de la vie sur le risque de cancer et 2) d'identifier les profils de trajectoires d'intensité d'exposition sur la vie entière et comparer les risques de cancer associés. Pour répondre à ces deux objectifs, nous avons utilisé un indice cumulé d'exposition pondéré flexible déjà existant et nous avons développé un nouveau modèle conjoint à classes latentes, pour analyser les données de deux études cas-témoins françaises sur le mésothéliome pleural et le cancer du poumon. Les résultats montrent la contribution importante de l'intensité de la consommation de tabac récente pour le cancer du poumon et des expositions professionnelles anciennes à l'amiante pour les deux cancers. Ils confirment l'importance de considérer l'aspect temporel des expositions pour évaluer l'association avec le risque de cancer et illustrent l'intérêt des approches statistiques considérées. / The association between smoking and lung cancer or between occupational exposure to asbestos and pleural mesothelioma have been extensively investigated. Nevertheless, as for many protracted exposures-cancer relationships, the role of exposure intensity over lifetime has been rarely addressed. Accounting for individual variation of intensity over lifetime and investigating time-dependent effect in the statistical analysis of case-control data indeed raise several methodological issues. The thesis objectives were 1) to study the time-dependent effect of exposure intensity over lifetime on the risk of cancer and 2) to identify lifetime profiles of exposure intensities and to compare their associated risks of cancer. To address these objectives, we used an existing flexible weighted cumulative index of exposure and we developed a new joint latent class mixed model, to analyze the data from two French case-control studies on lung cancer and pleural mesothelioma. The results show the important contribution of recent smoking intensity for lung cancer and distant intensity of exposure to asbestos for both cancers. They confirm the importance of the timing of exposure in the association with the risk of cancer and illustrate the relevance of the proposed statistical approaches.