Arthrobacter sp. yra dirvoje paplitusios bakterijos, kurios gali prisitaikyti prie nepalankių aplinkos sąlygų, tokių kaip osmosinis šokas ar maisto medžiagų trūkumas. Osmoreguliacijoje daugelis organizmų naudoja glicino betainą. Yra žinoma, kad Arthrobacter globiformis bakterijos gali panaudoti glicino betainą kaip anglies ir azoto šaltinį, tačiau nebuvo aišku, ar Arthrobacter globiformis gali šią medžiagą naudoti kaip osmoprotektorių. Iš Arthrobacter globiformis buvo klonuotas DNR fragmentas, kuriame buvo identifikuoti genai, kurie tiesiogiai ir netiesiogiai dalyvauja glicino betaino katabolizme. Struktūrinė genų organizacija leidžia manyti, kad šios bakterijos gali panaudoti glicino betainą kaip osmoprotektorių, Taip pat buvo įdomu patikrinti, ar tokią funkciją glicino betainas gali vykdyti ir kitose A. globiformis giminingose bakterijose. Tyrimui buvo pasirinkti tipiniai Arthrobacter genties bakterijų kamienai (A. atrocyaneus, A. citreus, A. crystalopoietes, A. globiformis, A. ramosus, A. sulfureus bei Arthrobacter spp. (KA3, P3, KA2V2, PY22, KA2, GAZ21, P2G, KA4, KA2V3, GAZ3, PRH1, PY21, VM22, VP23, RD1, VM22, VP22, VP3, VPW7, VPS4, 96, 94, 85, 68M, 83 68B, BL-3 ir 1-IN). Darbo metu paaiškėjo, kad šį junginį apsaugai nuo osmosinio streso naudoja tik dalis Arthrobacter genties bakterijų. Glicino betainas artrobakterėse dažniau naudojamas kaip anglies šaltinis. / Arthrobacter spp. are wide-spread soil bacteria, which are adapted to grow under osmotic stress and shortage in available carbon (energy) sources. Many organisms utilise glycine betaine as an osmoprotectant. It is known, that Arthrobacter globiformis can use glycine betaine as a sole carbon and nitrogen source, however, it is unclear whether this bacterium use this substrate as osmoprotectant. A DNA fragment harbouring genes, which directly and indirectly are involved in glycine betaine degradation, was cloned from A. globiformis. The structural organization of these genes suggested, that this bacterium could use glycine betaine as an osmoprotectant. So, it was tested if other Arthrobacter spp. strains use glycine betaine to protect from osmotic stress. Typical Arthrobacter sp. strains (A. atrocyaneus, A. citreus, A. crystalopoietes, A. globiformis, A. ramosus, A. sulfureus and Arthrobacter spp. (KA3, P3, KA2V2, PY22, KA2, GAZ21, P2G, KA4, KA2V3, GAZ3, PRH1, PY21, VM22, VP23, RD1, VM22, VP22, VP3, VPW7, VPS4, 96, 94, 85, 68M, 83 68B, BL-3 and 1-IN) were chosen in this study. It turned out, that less than a half of studied strains use glycine betaine as osmoprotectant. The arthrobacters used glycine betaine more as a sole carbon source than as an osmoprotectant.

Pagrindinis šio darbo tikslas buvo kiekybinio struktūros ir aktyvumo ryšio modelių, prognozuojančių su vaistų metabolizmu susijusias savybes, kūrimas. Modeliai, prognozuojantys CYP3A4 slopinimą ir žmogaus kepenų mikrosomų katalizuojamo metabolizmo regioselektyvumą, buvo sukurti naudojant GALAS (angl. Global, Adjusted Locally According to Similarity; Globalus, lokaliai pakoreguotas pagal panašumą) modeliavimo metodą, kuris geba įvertinti prognozės patikimumą, taip apibrėždamas modelio pritaikymo sritį. Sukurtų modelių prognozės buvo tikrinamos naudojant eksperimentinius naujų cheminių junginių duomenis. Visų globalių modelių prognozės gerėjo po korekcijų pagal panašumą, o neteisingų spėjimų skaičius buvo ženkliai mažesnis tarp aukšto patikimumo prognozių. Visgi daugiau nei pusė išorinių duomenų nepatenka į šių modelių pritaikymo sritį. GALAS modeliai gali būti gana paprastai apmokomi, pridedant naujus duomenis į lokalią modelio dalį ir apskaičiuojant reikiamą korekciją. Po tokios apmokymo procedūros CYP3A4 slopinimo modelis prisitaikė prie PubChem duomenų bazės cheminių junginių ir taip pat prie vaistų, turinčių naują cheminį karkasą. Pridėjus naujų junginių ir apmokius regioselektyvumo modelį, jis pradėjo prognozuoti naujas metabolizmo vietas. Pastarasis modelis taip pat buvo pritaikytas atskirų fermentų katalizuojamo metabolizmo prognozavimui. / The main objective of this study was the development of QSAR models for drug metabolism-related properties. Novel GALAS (Global, Adjusted Locally According to Similarity) modeling method was used, which is a combination of baseline global QSAR model and local similarity based corrections. GALAS modeling method allows forecasting the reliability of prediction thus defining the model applicability domain. Models predicting CYP3A4 inhibition and regioselectivity of metabolism in human liver microsomes were developed and validated using external test sets. In all cases the baseline models already showed acceptable results, and the overall accuracy of predictions increased after the similarity based corrections. Moreover, the numbers of mispredictions reduced significantly when only results of higher reliability were taken into account. However, the original models are applicable only for less than a half of external datasets. Since the similarity correction procedure of GALAS modeling method allows simple model training, the possibility to expand the applicability domain has been tested. The CYP3A4 inhibition model was successfully adapted to PubChem data and compounds with a novel chemical scaffold. After training the regioselectivity model new metabolism sites could be identified in compounds of new chemical class. Moreover, this model was adapted for human cytochrome P450 isoform profiling.

The main objective of this study was the development of QSAR models for drug metabolism-related properties. Novel GALAS (Global, Adjusted Locally According to Similarity) modeling method was used, which is a combination of baseline global QSAR model and local similarity based corrections. GALAS modeling method allows forecasting the reliability of prediction thus defining the model applicability domain. Models predicting CYP3A4 inhibition and regioselectivity of metabolism in human liver microsomes were developed and validated using external test sets. In all cases the baseline models already showed acceptable results, and the overall accuracy of predictions increased after the similarity based corrections. Moreover, the numbers of mispredictions reduced significantly when only results of higher reliability were taken into account. However, the original models are applicable only for less than a half of external datasets. Since the similarity correction procedure of GALAS modeling method allows simple model training, the possibility to expand the applicability domain has been tested. The CYP3A4 inhibition model was successfully adapted to PubChem data and compounds with a novel chemical scaffold. After training the regioselectivity model new metabolism sites could be identified in compounds of new chemical class. Moreover, this model was adapted for human cytochrome P450 isoform profiling. / Pagrindinis šio darbo tikslas buvo kiekybinio struktūros ir aktyvumo ryšio modelių, prognozuojančių su vaistų metabolizmu susijusias savybes, kūrimas. Modeliai, prognozuojantys CYP3A4 slopinimą ir žmogaus kepenų mikrosomų katalizuojamo metabolizmo regioselektyvumą, buvo sukurti naudojant GALAS (angl. Global, Adjusted Locally According to Similarity; Globalus, lokaliai pakoreguotas pagal panašumą) modeliavimo metodą, kuris geba įvertinti prognozės patikimumą, taip apibrėždamas modelio pritaikymo sritį. Sukurtų modelių prognozės buvo tikrinamos naudojant eksperimentinius naujų cheminių junginių duomenis. Visų globalių modelių prognozės gerėjo po korekcijų pagal panašumą, o neteisingų spėjimų skaičius buvo ženkliai mažesnis tarp aukšto patikimumo prognozių. Visgi daugiau nei pusė išorinių duomenų nepatenka į šių modelių pritaikymo sritį. GALAS modeliai gali būti gana paprastai apmokomi, pridedant naujus duomenis į lokalią modelio dalį ir apskaičiuojant reikiamą korekciją. Po tokios apmokymo procedūros CYP3A4 slopinimo modelis prisitaikė prie PubChem duomenų bazės cheminių junginių ir taip pat prie vaistų, turinčių naują cheminį karkasą. Pridėjus naujų junginių ir apmokius regioselektyvumo modelį, jis pradėjo prognozuoti naujas metabolizmo vietas. Pastarasis modelis taip pat buvo pritaikytas atskirų fermentų katalizuojamo metabolizmo prognozavimui.

Tyrime dalyvavo 283 tiriamieji (138 vaikinai ir 145 merginos). Tiriamąją imtį sudarė Kauno m. ir Kauno rajono vidurinių mokyklų 9 -11 klasių moksleiviai. Paauglių fizinio aktyvumo lygis buvo vertinamas naudojant „Modifikuotą tarptautinį fizinio aktyvumo klausimyną“ (IPAQ- International Physical Activity Questionnaire; Ainsworth, Levy, 2004; Volbekienė, 2006), emociniams bei elgesio ypatumams nustatyti naudotas „11-18 metų jaunuolio savęs vertinimo klausimynas“ (ASEBA – YSR 11/18, Achenbach System of Empirically Based Assesment - Youth Self Report; Achenbach, 2001; Žukauskienė, 2006). Sveikata vertinta darbo autoriaus sudarytu klausimynu. Tyrimo rezultatai parodė, kad paauglių fizinis aktyvumas susijęs su sveikata ir kai kuriais emociniais bei elgesio ypatumais: fiziškai aktyvesni paaugliai geriau vertino savo sveikatą, jų nerimo/ depresijos išreikštumas buvo žemesnis lyginant su fiziškai pasyvesnių paauglių grupe. Didėjant vaikinų fiziniam aktyvumui jų agresyvumas didėja. Fizinio aktyvumo lygis neturėjo ryšio su merginų agresyvumu, paauglių delinkventiniu elgesiu ir užsisklendimu. / The study was conducted among 283 teenagers (138 boys and 145 girls). The selection was made from the 9-11th form students in Kaunas City and District secondary schools. The level of physical activeness was measured according to The International Physical Activity Questionnaire (Ainsworth, Levy, 2004; trans by Volbekiene, 2006). Emotional and behavioural aspects were evaluated using The Questionnaire of Self Assessment for 11-18 year olds (ASEBA- YSR 11/18, Achenbach, 2001, trans by Zukauskiene, 2006). Health levels were assessed using a questionnaire constructed by the author of the study. The results of the study have indicated the link between teenagers’ physical activeness and their health, some emotional and behavioural aspects: more physically active teenagers evaluated their health better; their anxiety/depression indicators were lower compared to those of the less physically active. Whilst the aggression in boys grew respectively with rising physical activeness, such a link wasn’t found in girls. No connection between physical activeness and teenagers’ delinquent behaviour or shyness was determined.