La cytotoxicité impressionnante des subérosanes d’origine marine, découverts dès 1996 dans Subergorgia suberosa, comparée à celle d'un analogue d'origine terrestre, la quadrone, a renouvelé l’intérêt pour cette famille de sesquiterpènes tricycliques. Cet intérêt s'est renforcé par l'isolement en 2000 à partir d’une autre gorgone Isis hippuris de la (-)-subérosanone et du (-)-subérosénol A qui sont extrèmement actifs contre des lignées cellulaires de tumeurs solides humaines. Leurs activités impressionnantes ainsi que leur mécanisme d'action inconnu, couplés à une biodisponibilité très limitée ont motivé l'équipe pour entreprendre l'étude de cette famille et leur synthèse totale en vue d’une utilisation à des fins thérapeutiques. Nous décrivons dans ce manuscrit les premières synthèses asymétriques concises de trois subérosanes ayant permis de déterminer la configuration absolue des produits naturels de façon inambiguë par diffraction des rayons X: la subérosénone, la subérosanone et le subérosénol A, ainsi que leur évaluation biologique. La stratégie développée permet : - le contrôle du centre quaternaire et du centre tertiaire adjacent par réaction de Michael asymétrique, - une alpha-alkylation chimiosélective par cyclisation d’iodure promue au trifluoroacétate d’argent, - une nouvelle synthèse quantitative d’énones exocycliques. Avant de développer ces résultats, la diversité des sesquiterpènes tricycliques non halogénés d'origine marine et les synthèses totales de quadranoïdes sont présentées. / The impressive cytotoxicity of marine tricyclic sesquiterpene suberosanes, discovered since 1996 in soft coral Subergorgia suberosa, compared to the terrestrial analogue quadrone has renewed interest in this family. In 2000, the isolation from another gorgonian Isis hippuris, of (-)-suberosanone and (-)-suberosenol A, which are even more active against human solid tumors, reinforced this interest. Their biological activities and their unknown mechanism of action, coupled with a limited bioavailability motivated the team to study this family and therefore to undertake their total synthesis in view of their therapeutic use. We describe in this manuscript the first concise asymmetric syntheses of three potent suberosanes whose 1S absolute configuration was determined unambiguously by X-ray diffraction analysis: suberosenone, suberosanone and suberosenol A, allowing the absolute configuration assignments of the natural products. The developped strategy allowed: -the simultaneous control of the adjacent quaternary carbon atom and teriary one, - chemoselective alpha-alkylation of an alkyl iodide promoted by silver trifluoroacetate, - quasi quantitative synthesis of exoyclic enones. We also investigate their biological properties. Before developing these results, the diversity of marine non-halogenated tricyclic sesquiterpenes and the total syntheses of quadranoides published to date were analyzed.

La synthèse asymétrique organo-catalysée est un domaine de recherche en pleine expansion visant une chimie plus verte. Nous nous sommes intéressés au développement d’une réaction de Michael asymétrique organocatalysée en mettant à profit la catalyse par liaison hydrogène et l’activation énamine afin de contrôler en une seule étape la formation d’adduits portant un centre carboné quaternaire à partir de cétones non activées. Ainsi, nous avons développé des organocatalyseurs bifonctionnels de type squaramide qui ont permis d’obtenir les adduits de Michael attendu à partir de cycloalcanones alpha-substituées avec une bonne énantiosélectivité et une grande régiosélectivité dans un processus sous micro-ondes et sans solvant. Nous avons développé de nouveaux systèmes catalytiques sur la base du motif squaramide qui sont simples, efficaces et opérationnels. Nous avons étudié également l'utilité de nos systèmes organocatalytiques dans d'autres transformations comme la polymérisation verte. Afin de réduire l'utilisation de métaux toxiques pour produire des polymères bien définis sans trace de métaux et d'importance environnementale ou médicale, nous avons également étudié comment nos organo-catalyseurs de type squaramide pourraient contrôler la polymérisation verte par ouverture de cycle. Les systèmes organocatalytiques basés sur des squaramides étaient également applicables à la polymerisation par ouverture de cycle afin de donner des polylactides de dispersité étroite et de masses moléculaires contrôlées. / Organocatalyzed asymmetric synthesis is a growing and rapidly expanding research field for a greener chemistry. In this respect, we were interested in developing an organocatalyzed asymmetric Michael reaction taking advantage of H-bond catalysis and enamine activation allowing control of quaternary carbon center from unactivated ketones. Hence compared with well-known H-bond donor urea and thiourea organocatalysts, we first propose bifunctional squaramide organocatalysts for the one-pot transformation of unsymmetrical ketones to produce Michael adducts exhibiting a stereocontrolled quaternary carbon center in a neat microwave process. We also developped new catalytic systems based on the squaramide motive that are efficient and operationnaly simple, and produce Michael adducts in a good regioselectivity with an excellent enantio-selectivity. We also studied the usefulness of our systems in other transformations like green polymerization. In order to reduce the use of toxic metals to produce metal-free and well-defined polymers of environmental and medical significance, we also studied how our squaramide organocatalysts could control the green ring opening polymerization (ROP.The squaramide organocatalyst-based systems were also applicable to ROP to give polylactides of narrow dispersity and controlled molecular masses.