A miocardiopatia chagásica constitui uma doença prevalente e de alta morbimortalidade no Brasil. Embora seu agente causador, o Trypanosoma cruzi, já tenha sido identificado, os mecanismos fisiopatológicos e a predileção do acometimento por determinados segmentos do miocárdio ainda não foram totalmente esclarecidos. Dentre os mecanismos envolvidos nos distúrbios da microcirculação, inclui-se a hipótese na qual o acometimento preferencial das regiões apical e posterolateral do VE deva-se à presença de áreas de fluxo arterial fronteiriço (\"watershed\") entre as artérias que irrigam as paredes do VE, locais estes com maior predisposição a sofrer processo de isquemia. Ainda que plausível, esta hipótese ainda não foi testada frente a razoável variabilidade da distribuição dos vasos arteriais coronários, o que implica em variações na presença ou não de regiões de \"watershed\" em cada paciente. Objetivo: Estudar a correlação topográfica entre as regiões de \"watershed\" com as alterações da mobilidade ventricular e defeitos de perfusão miocárdica no ventrículo esquerdo. Casuística e Métodos: Realizamos um estudo descritivo com análise de 63 pacientes portadores de cardiopatia chagásica crônica que possuíam cineangiocoronariografia sem lesões obstrutivas significativas e fração de ejeção igual ou superior a 40%. Utilizando a cineangiocoronariografia definimos as regiões passíveis de \"watershed\" baseando-nos na distribuição anatômica das artérias coronárias, tendo como critérios a dominância, a extensão e os limites das artérias coronárias direita e esquerda na irrigação das paredes do VE. Em seguida verificamos se as alterações de mobilidade parietal na ventriculografia e/ou os defeitos de perfusão segmentar na cintilografia de perfusão miocárdica coincidiam com estas regiões. Utilizamos Teste Exato de Fischer para a análise estatística dos resultados. Resultados: Na ventriculografia por contraste as frequências dealterações de mobilidade para as paredes apical, inferior e posterolateral nos pacientes na presença e ausência de respectiva região de WS correspondente foram: 76,2% vs 68,3%, 46,3% vs 38,1% e 54,6% vs 42,9%. Os valores de p obtidos foram respectivamente 0,51; 0,59 e 0,69. Considerando todas as regiões onde o WS estava presente 55,6% apresentavam alteração da mobilidade, em compensação 56,5% das regiões onde o WS estava ausente também apresentavam alteração da mobilidade, com o valor de p = 1,0. Na cintilografia de perfusão miocárdica as frequências de defeitos de captação para os segmentos apicais, inferiores médio e apical, laterais e inferior basal na presença e ausência de respectiva região de WS correspondente foram: 41,2% vs 57,1%, 67,8% vs 47,2%, 50% vs 66,6% e 33,1% vs 50%. Os valores de p obtidos foram respectivamente 0,36; 0,21; 1,0 e 1,0. Considerando todas as regiões onde o WS estava presente 53,3% apresentavam defeitos de captação, em compensação 52,2% das regiões onde o WS estava ausente também apresentavam defeitos de captação com o valor de p = 1,0. Conclusão: No estudo apresentado não se comprovou que as alterações da mobilidade parietal ou os defeitos de perfusão nos segmentos do ventrículo esquerdo ocorram nas regiões de \"watershed\". Portanto nossos resultados não apoiam a hipótese de que as regiões de \"watershed\" contribua para o mecanismo de lesão miocárdica na cardiopatia chagásica crônica. / Chagasic cardiomyopathy is a prevalent disease with high morbidity and mortality in Brazil. Although its causative agent, Trypanosoma cruzi, has already been identified, pathophysiological mechanisms and the predilection for involvement of certain segments of the myocardium have not yet been fully elucidated. Among the mechanisms involved in microcirculation disorders, the hypothesis is included in which the preferential affection of the apical and posterolateral regions of the LV is due to the presence of areas of bordered arterial flow (\"watershed\") between the arteries that irrigate the walls of the LV, these places are more likely to undergo ischemia. Although plausible, this hypothesis has not yet been tested against the reasonable variability of coronary artery distribution, which implies variations in the presence or absence of watershed regions in each patient. Objective: To study the topographic correlation between watershed regions with the ventricular mobility abnormalities and myocardial perfusion defects in the left ventricle. Methods: We conducted a descriptive study with 63 patients with chronic chagasic cardiopathy who had coronary angiography without significant obstructive lesions and ejection fraction equal to or greater than 40%. Using the cineangiocoronariography, we defined watershed regions based on the anatomical distribution of the coronary arteries, taking as criteria the dominance, extension and limits of the right and left coronary arteries in the irrigation of the LV walls. Next, we verified whether the parietal mobility abnormalities in ventriculography and / or segmental perfusion defects in myocardial perfusion scintigraphy coincided with these regions. We used Fisher\'s exact test for the statistical analysis of the results. Results: In contrast ventriculography, the frequencies of mobility abnormalities for the apical, inferior and posterolateral walls in patients in the presence and absence of a corresponding WS region were: 76.2% vs 68.3%, 46.3% vs 38 , 1% and 54.6% vs 42.9%. The values of p obtained were respectively 0.51; 0.59 and 0.69. Considering all the regions where WS was present, 55.6% had mobility alterations; in contrast, 56.5% of the regions where WS was absent alsopresented mobility alterations with p value = 1.0. In myocardial perfusion scintigraphy, the frequencies of uptake defects for the apical, lower mid and apical, lateral and lower basal segments in the presence and absence of the corresponding WS region were: 41.2% vs 57.1%, 67.8 % vs 47.2%, 50% vs 66.6% and 33.1% vs 50%. The values of p obtained were respectively 0.36; 0.21; 1.0 and 1.0. Considering all the regions where the WS was present, 53.3% presented perfusional defects, in compensation 52.2% of the regions where WS was absent also had perfusional defects with p value = 1.0. Conclusion: In the presented study it was not verified that the alterations of the parietal mobility or the perfusion defects in the segments of the left ventricle occur in the watershed regions. Therefore our results do not support the hypothesis that watershed regions contribute to the mechanism of myocardial injury in chronic Chagas\' heart disease.

Endothelium-derived vasodilators, i.e., nitric oxide (NO), prostacyclin (PGI2) and prostaglandin E2 (PGE2), play important roles in maintaining cardiovascular homeostasis. C-reactive protein (CRP), a biomarker of inflammation and cardiovascular disease, has been shown to inhibit NO-mediated vasodilation. The goal of this study was to determine whether CRP also affects endothelial arachidonic acid (AA)-prostanoid pathways for vasomotor regulation. Porcine coronary arterioles were isolated and pressurized for vasomotor study, as well as for molecular and biochemical analysis. AA elicited endothelium-dependent vasodilation and PGI2 release. PGI2 synthase (PGI2-S) inhibitor trans-2-phenyl cyclopropylamine blocked vasodilation to AA but not to serotonin (endothelium-dependent NO-mediated vasodilator). Intraluminal administration of a pathophysiological level of CRP (7 μg/mL, 60 min) attenuated vasodilations to serotonin and AA but not to nitroprusside, exogenous PGI2, or hydrogen peroxide (endothelium-dependent PGE2 activator). CRP also reduced basal NO production, caused tyrosine nitration of endothelial PGI2-S, and inhibited AA-stimulated PGI2 release from arterioles. Peroxynitrite scavenger urate failed to restore serotonin dilation, but preserved AA-stimulated PGI2 release/dilation and prevented PGI2-S nitration. NO synthase inhibitor L-NAME and superoxide scavenger TEMPOL also protected AA-induced vasodilation. Collectively, our results suggest that CRP stimulates superoxide production and the subsequent formation of peroxynitrite from basal released NO compromises PGI2 synthesis, and thus endothelium-dependent PGI2-mediated dilation, by inhibiting PGI2-S activity through tyrosine nitration. By impairing PGI2-S function, and thus PGI2 release, CRP could promote endothelial dysfunction and participate in the development of coronary artery disease.

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Le sang est une suspension concentrée (45 % en volume) de cellules déformables, les globules rouges, dans un liquide newtonien, le plasma. Dans la microcirculation, i.e. le sous-ensemble du système de circulation sanguine où s'effectuent les échanges de matière entre le sang et les tissus, les tailles de vaisseaux sont comparables à la taille d'un globule rouge (environ 10 µm). En conséquence, les effets dynamiques liés à la présence de ces cellules induisent des comportements rhéologiques complexes, qui jouent un rôle important dans le transport de l'oxygène vers les tissus. En particulier, aux bifurcations microvasculaires divergentes, les débits de globules rouges et de plasma peuvent se répartir de façon non proportionnelle entre les deux branches filles. La fraction volumique de globules rouges (hématocrite) dans l'une des branches filles est alors plus élevée que celle de la branche d'entrée, et la fraction volumique dans l'autre branche y est plus faible. Cet effet, connu sous le nom d'effet de séparation de phase, induit une très grande hétérogénéité de l'hématocrite d'un vaisseau à l'autre dans la microcirculation. Il induit également un couplage entre l'architecture du réseau microvasculaire et la dynamique de l'écoulement sanguin dans ce réseau. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier finement l'effet de séparation de phase in vitro, dans un régime représentatif des conditions physiologiques, au moyen de dispositifs microfluidiques modélisant les bifurcations microvasculaires et de suspensions de globules rouges. Dans ce but, un dispositif expérimental microfluidique a d'abord été élaboré. Puis, les aspects métrologiques spécifiques aux suspensions concentrées ont été abordés afin de quantifier les paramètres de l'écoulement. En particulier, la technique de dual-slit a été comprise et optimisée, assurant une mesure précise de profils de vitesse de globules rouges en microcanaux. Des métrologies spécifiques à nos conditions expérimentales ont également été mises en place pour déterminer l'hématocrite. Ces techniques ont été validées par vérification du principe de conservation de la masse entre les trois branches d'une bifurcation, et elles nous ont permis de caractériser les écoulements de globules rouges dans des micro-canaux de différentes tailles (10 à 100 µm), et ce pour de larges gammes de débits et de concentrations. Enfin, l'écoulement de suspensions de globules rouges a été étudié au niveau de micro-bifurcations, dans l'objectif de caractériser l'effet de séparation de phase pour des tailles de canaux et des gammes d'hématocrites qui n'ont pas été étudiés auparavant en conditions d'écoulement maîtrisées. / Blood is a concentrated suspension (45% by volume) of deformable red blood cells, flowing in a Newtonian fluid called plasma. The microcirculation is the part of the blood circulation system where the exchanges of material (e.g. nutrients, oxygen) between the blood and tissues take place. The microvessels are characterized by diameters less than 100 microns, which is similar in size to the size of a red blood cell ( 10 microns). As a result, the presence of these cells considerably influences the dynamics of microvascular flows and induces complex rheological behaviors. In particular, at diverging microvascular bifurcations, red blood cells and plasma may be nonproportionally distributed between two daughter vessels : one gets a higher red blood cell volume fraction (hematocrit) than the feeding vessel, while the other gets a lower one. This effect, known as the phase separation effect, causes a tremendous heterogeneity of the hematocrit among vessels in microvascular networks and induces a coupling between the microvascular architecture and the blood flow dynamics. The aim of this thesis is to investigate the phase separation effect in vitro, in physiological conditions, using red blood cell suspensions and microfluidic devices modeling microvascular bifurcations. For this purpose, a microfluidic experimental device was first developed. Then the metrological aspects specific to concentrated suspensions were addressed in order to quantify all the flow parameters. In particular, the dual-slit technique has been understood and optimized, ensuring accurate measurement of velocity profiles of red blood cells in microchannels. Measurement methods for our experimental conditions were also implemented to determine the hematocrit. All these techniques have been validated by verification of the principle of mass conservation between the three branches of a bifurcation. They allowed us to characterize the flow of red blood cells in microchannels of different sizes (10 to 100 microns) and for wide ranges of flow rates and concentrations. Finally, the flow of red blood cell suspensions was investigated at micro-bifurcations, with the aim of characterizing the phase separation effect for channel sizes and hematocrit ranges never studied in controlled flow conditions.

La chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle conduit à une altération de la perfusion de la microcirculation, qui peut contribuer de façon importante à la dysfonction d’organe postopératoire. Cette thèse rassemble des études cliniques et animales, dont le but était d’investiguer les mécanismes expliquant la dysfonction microcirculatoire en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle. En outre nous avons eu pour but d’évaluer deux stratégies thérapeutiques pour la préservation de la perfusion microcirculatoire au cours de la circulation extracorporelle : l’utilisation d’un flux pulsé comparativement à un flux non pulsé conventionnel durant la circulation extra-corporelle, et le traitement par imatinib dans le but de réduire la fuite vasculaire en inhibant la dysfonction de la barrière endothéliale. La thèse actuelle a démontré que la perfusion microcirculatoire est altérée durant et après la chirurgie cardiaque, et que ceci peut être attribué principalement à la dysfonction inflammatoire de la barrière endothéliale et à la fuite vasculaire conséquente. L’hémodilution concomitante en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle peut s’ajouter et contribuer également à la réduction de la perfusion microcirculatoire et de l’oxygénation. Nous avons montré que l’utilisation d’un flux pulsé durant la circulation extracorporelle améliore la perfusion microcirculatoire en postopératoire comparativement à un flux non-pulsé. Le traitement par imatinib a réduit la dysfonction de la barrière endothéliale et la fuite vasculaire dans notre modèle de circulation extracorporelle sur le rat et a permis de préserver la perfusion microcirculatoire et l’oxygénation durant et après la circulation extra-corporelle. En outre, le traitement par imatinib a permis de diminuer les marqueurs de souffrance rénale, pulmonaire et digestive après circulation extra-corporelle. A partir de nos résultats, la réduction de la fuite vasculaire et l’utilisation d’un flux pulsé durant la circulation extra-corporelle sont des interventions prometteuses pour la prévention des complications postopératoires chez les patients à risque de défaillance d’organe au décours de la chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle. / Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass leads to impaired perfusion of the microcirculation, which may be an important contributor to postoperative organ dysfunction. This thesis combines clinical and animal studies that aimed to investigate the mechanisms underlying microcirculatory dysfunction in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Moreover, we aimed to evaluate two treatments strategies for preservation of microcirculatory perfusion during cardiopulmonary bypass : the use of pulsatile flow as compared to the conventional non pulsatile flow during cardiopulmonary bypass and treatment with imatinib in order to reduce vascular leakage by inhibiting endothelial barrier dysfunction.The current thesis has demonstrated that microcirculatory perfusion is impaired during and after cardiac surgery, and this can be attributed mainly to inflammatory endothelial barrier dysfunction and consequent vascular leakage. Concomitant hemodilution may additionally contribute to reduced microvascular perfusion and oxygenation in on-pumpcardiac surgery. We showed that the use of pulsatile flow during cardiopulmonary bypass improves postoperative microvascular perfusion as compared to non pulsatile flow. Imatinib treatment reduced endothelial barrier dysfunction and vascular leakage in our rat model for cardiopulmonary bypass and resulted in preservation of microcirculatory perfusion andoxygenation during and after extracorporeal circulation.Moreover, imatinib treatment resulted in reduced markers ofrenal, pulmonary and intestinal injury after cardiopulmonary bypass. Based on our findings, reduction of vascular leakage and use of pulsatile flow during cardiopulmonary bypass are promising interventions for the prevention of postoperative complications in patients at risk for organ failure following cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.

Depuis les observations par Poiseuille au XVIIIe de réseaux microvasculaires de petits vertébrés,la microcirculation sanguine a fait l'objet d'abondantes études. Une spécificité mise en avant par le médecin français est la forte hétérogénéité de la distribution des globules rouges dans ces réseaux. En dépit du lien étroit qui lie la fraction volumique locale des globules rouges(hématocrite) à l'oxygénation des tissus environnants, le couplage entre l'architecture microvasculaire et la micro-hémodynamique est encore mal compris. Le sang est un fluide complexe composé de globules rouges, cellules très déformables, suspendus dans du plasma.Dans les vaisseaux de petits diamètres, i.e. du même ordre de grandeur voire plus petits que la taille caractéristique d'un globule rouge (~10µm), le sang possède des propriétés rhéologiques atypiques induites par la structuration locale de l'écoulement et les hétérogénéités d'hématocrite qui en résultent dans la section droite. Ces hétérogénéités se traduisent, aux bifurcationsdivergentes, par une répartition non proportionnelle des débits de globules rouges et de plasma entre les deux branches filles. L'hématocrite de l'une d'elles est alors plus élevé que celui de labranche d'entrée, alors qu'il est plus faible dans l'autre branche. Cet effet, connu sous le nom d'effet de séparation de phase, induit une très grande hétérogénéité de l'hématocrite à l'échelle du réseau. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'apparition de ces hétérogénéités, de l'échelle du vaisseau à l'échelle du réseau, dans des conditions expérimentales contrôlées et pour des régimes de confinement et d'hématocrite représentatifs des écoulement sanguins de la partie terminale du lit microvasculaire (artérioles, capillaires et veinules de diamètres inférieurs à 20 µm).De nombreuses données expérimentales ont été acquises in vivo, mais elles sont sujettes à de fortes incertitudes quant à la forme et aux dimensions de la section droite des vaisseaux, mais aussi soumises aux effets de régulations physiologiques des débits (e.g. par vasoconstriction ou vasodilatation). A notre connaissance, du fait des contraintes expérimentales inhérentes aux régimes de confinement et d'hématocrite des plus petits vaisseaux de la microcirculation, très peu d'études in vitro dans ces conditions ont été menées. Tout d'abord, nous présentons les profils de vitesse des globules rouges et les profils d'hématocrite obtenus grâce à une nouvelle méthode de mesure de concentration développée pendant ce travail, dans des canaux uniques de taille comprise entre 5 et 20µm, et dans une large gamme d'hématocrite. Nous proposons une paramétrisation générale semi-empirique de ces profils, qui prend en compte la présence d'unecouche d'exclusion plasmatique, observée quelle que soit la taille du canal aux faibleshématocrites. Ensuite, nous présentons une étude paramétrique de l’effet de séparation dephase. Nous montrons que les résultats obtenus sont indépendants, dans les régimes étudiés, de l’angle de la bifurcation et du débit de la branche d’entrée. Ces résultats sont en général en bon accord avec un modèle simple qui s’appuie sur la paramétrisation précédente des profils d'hématocrite et de vitesse des globules rouges et suppose l'existence d'une ligne séparatrice de fluides dans la section droite de la branche mère. Ces résultats suggèrent que les globules rouges peuvent être décrits par un fluide équivalent, y compris dans les conditions de très fortconfinement. Enfin, nous reportons pour la première fois des résultats quantitatifs liés à la distribution de l'hématocrite dans des réseaux modèles. Nous montrons notamment quel'asymétrie des profils d'hématocrite dans les branches amonts distribue les globules rouges en enrichissant le cœur du réseau au détriment des bords. Nous comparons nos résultats à ceux d’un modèle non-linéaire de type réseau classique proposant des corrections prenant en compte cette asymétrie. / Since the very first observations of microvascular networks in small animals by Jean-MariePoiseuille in the XVIIIth century, the blood microcirculation has been extensively studied. One ofthe most striking feature highlighted by the French physicist is the highly heterogeneousdistribution of the red blood cells throughout microvessel networks. Despite the intimate linkbetween local red blood cell volume fraction (hematocrit) and surrounding tissue oxygenation, thecoupling between microvascular architecture and micro-hemodynamics is still poorly understood.Blood is a complex fluid, mainly composed of highly deformable red blood cells suspended inplasma. Thus in vessels with small diameter, i.e. of same order or smaller than the characteristicsize of a single red blood cell (~ 10µm), blood exhibits non-standard rheological propertiesinduced by the structuration of the flow and the heterogeneous distribution of the hematocrit withinthe cross section. This heterogeneity triggers a non propotionnal distribution of red blood cell andplasma flow rates between the daughter branches of a diverging bifurcation. One of the daughterbranch has a higher hematocrit than the feeding branch, while the other has a lower hematocrit.This effect, known as the phase separation effect, leads to hematocrit heterogeneities at networkscale. The goal of this thesis is to study the emergence of these heterogeneities, from the scale ofa single vessel to the scale of a network, in controlled experimental conditions and regimes ofconfinement and hematocrit representative of blood flow in the terminal parts of the microvascularbed (arterioles, capillaries and venules with diameters below 20µm). Many experimental data havebeen obtained textit{in vivo}, but these are subject not only to strong uncertainties regarding theshape and the dimensions of the vessel cross section, but also to physiological flow rate regulation(e.g. through vasoconstriction or vasolidation). To our knowledge, due to the highly challengingexperimental constraints, only very few in vitro studies have been performed. First, we presentred blood cell velocity and hematocrit profiles, obtained thanks to a new measure of red blood cellconcentration developped during this work in single channels of size ranging from 5 to 20 micronsand for a broad range of hematocrit values. We derive a semi-empirical parameterization of theseprofiles that takes into account the presence of a cell-free layer observed at low hematocrit values,for the whole range of channel sizes studied. We then present a parametric study of phaseseparation. Our results show that in the studied regimes, this effect depends neither on thebifurcation angle nor on the entry branch flow rate. These results are in general in good agreementwith a simple model that assumes the existence of a fluid separating streamline in the entrybranch cross section and relies on the above parameterization of the red blood cell velocity andhematocrit profiles. These results suggest that in spite of their cellular nature the red blood cellscan be treated as an equivalent fluid even in very high confinement regimes. Finally, we report forthe first time quantitative results related to the hematocrit distribution in model networks. Wenotably show that asymmetry of the hematocrit profile in the upstream branches leads the redblood cells into the center of the network while its edges are depleted. Our results are comparedwith a classical non-linear network type model corrected to take this asymmetry into account.

La microcirculation est rapidement altérée dans le sepsis et la persistance de ces altérations est associée à un mauvais pronostic. La microcirculation est composée de vaisseaux invisibles à l’œil (< 100 µm), de l’endothélium, du glycocalyx, des cellules musculaires lisses et des éléments sanguins dont les GR. De nombreuses études animales et humaines ont rapporté des altérations rhéologiques des GR dans le sepsis. Ces modifications comprennent une diminution de la déformabilité, une augmentation de l’agrégation et de l’adhérence globulaire. De plus, l’altération de la déformabilité peut induire des altérations du flux microcirculatoire dans des modèles expérimentaux animaux. Ces mêmes altérations rhéologiques sont rapportées dans le diabète. Dans cette pathologie, les GR présentent une diminution du contenu membranaire en AS, comme dans les processus de sénescence. La déformabilité des GR dépend des caractéristiques cellulaires incluant surtout les propriétés de la membrane, la géométrie cellulaire et dans une moindre mesure la viscosité cellulaire. Malgré la connaissance des altérations de la rhéologie dans le sepsis, peu de travaux, au contraire du diabète, s’interessent aux modifications de la membrane. Nous avons étudié, par analogie aux altérations globulaires rapportées dans le diabète, la membrane des GR de patients admis en soins intensifs pour un sepsis, et comparé à des GR de patients non septiques et de volontaires sains. Le contenu membranaire en AS était significativement diminué chez les patients septiques par rapport aux patients non-septiques et aux volontaires sains. De plus, les GR des patients septiques, analysés par une technique de cytométrie en flux indépendante de la température de l’échantillon, étaient rapidement plus sphériques (dans les 24 heures du sepsis) et incapables de modifier leurs formes en hypoosmolalité. Cette technique de cytométrie a par ailleurs aussi été utilisée pour l’analyse de GR de patients diabétiques et en insuffisance rénale terminale. La diminution du contenu en AS est aussi rapidement observée sur la transferrine, suggérant une augmentation de la concentration et/ou de l’activité de la neuraminidase, enzyme clivant l’AS. Dans un modèle de choc septique induit chez l’ovin, nous avons confirmé la rapidité de ce phénomène. En effet, la concentration en AS libre augmente dès la 15ième heure après induction du sepsis. In-vitro, nous avons pu reproduire les modifications de forme des GR observés chez les patients septiques par incubation de GR de volontaire avec de la neuraminidase, et ce en 10 heures, quelles que soient les concentrations utilisées. Ces modifications de forme et de membrane s’accompagnent d’une augmentation significative du contenu en lactate, suggérant une stimulation de la glycolyse érythrocytaire et en 2,3-DPG, facilitant la libération de l’O2 de l’Hb vers les tissus. Toutes ces modifications touchant la membrane des GR des patients de soins intensifs, surtout septiques, peuvent être responsables des altérations de rhéologie que nous avons observé grâce au LORCA sur une large population admis aux soins intensifs. Une meilleure compréhension des mécanismes conduisant aux altérations rhéologiques des GR dans le sepsis, et ses effets potentiellement déletères sur la microcirculation, sont nécessaires avant d’envisager les GR comme cible thérapeutique.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2009. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains viii, 109 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 1999. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains xvi, 200 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references.

La sclérodermie (SSc) est une pathologie grave caractérisée par une atteinte microvasculaire combinée à une fibrose cutanée. Au niveau des extrémités, ce phénomène provoque des ulcères digitaux (UD) particulièrement douloureux et qui contribuent à diminuer la qualité de vie des patients atteints. La cicatrisation des UD est difficile et souvent de mauvais pronostic avec d’importants risques d’infection voire d’amputation. A ce jour, les injections intraveineuses d’iloprost, un analogue de la prostacycline, sont le seul traitement reconnu mais leur utilisation entraîne des effets secondaires et requiert une hospitalisation. Le treprostinil, un autre analogue de la prostacycline, est susceptible d’induire une importante vasorelaxation ce qui en fait une molécule d’intérêt majeur dans la prise en charge des UD. La sclérodermie est une pathologie complexe et aucun modèle animal ne présente l’ensemble de ses caractéristiques physiopathologiques. Parmi les modèles existants nous avons sélectionnés deux modèles murins (HOCL et uPAR-/-) récemment décrits comme étant prometteurs pour développer de nouvelles approches thérapeutiques dans la prise en charge des symptômes de la SSc.L’objectif de cette étude est d’évaluer l’iontophorèse de treprostinil comme stratégie locale pour induire une accélération de la cicatrisation d’ulcères provoqués sur modèles de SSc. Brièvement, une lésion a été réalisée par excision de peau au niveau du dos de souris. Les animaux ont été répartis aléatoirement dans trois groupes : « témoin », « contrôle » et « treprostinil » et les plaies ont été suivies jusqu’à cicatrisation complète.Les animaux traités par iontophorèse de treprostinil présentent une cicatrisation accélérée. Ces résultats ont été observés pour les deux modèles de SSc. L’effet le plus important a été mesuré au cours de la phase précoce de la cicatrisation.Cette étude est la première a démontré que la iontophorèse de treprostinil s’avère être une piste prometteuse dans la prise en charge thérapeutique des UD chez les patients atteints de SSc. D’autres études précliniques devront être menées pour mieux comprendre les mécanismes et une étude clinique devra confirmer ce résultat sur des patients. / Systemic Sclerosis (SSc) is a serious disease affecting the skin microcirculation and characterized by fibrosis. Digital ulcers (DU) are the principal manifestation of this microvascular dysfunction in the extremities. DUs are frequent, painful, can cause functional impairment and have a major negative impact on the quality of life. Wound healing of DU is delayed and this can result in gangrene and amputation. To date, intravenous prostacyclin analogues (iloprost) are the only approved treatment for active SSc-related DU but their use is limited by serious vasodilation-induced side effects and usually requires hospitalization. Treprostinil is a prostacyclin receptor agonist that induces vascular relaxation and is used to treat advanced digital ischemia. Treprostinil is a very interesting candidate to enhance wound healing of ulcers in fibrotic skin. Scleroderma is a complex pathology and there is none existing animal model that can encompass all aspects of the disease related to fibrosis and vasculopathy. Among existing models, we selected two murin models (HOCL and uPAR-/-) that were recently described as promising tool to study SSc-related vasculopathy and fibrosis such as digital ulcers.The main objective of this study was to evaluate the therapeutic effect of topical administration of treprostinil on wound healing in two different preclinical models of SSc. Briefly, cutaneous excisional wounds were induced on mice. Animals were randomized into 3 sub-groups according the treatment to be administered: “sham”, “control” and “treprostinil” and wound process was followed until full recovery.Treprostinil iontophoretically-administered induced a significant acceleration in wound healing process in both models of SSc. The most significant effect was observed during the early phase of the healing process.This study demonstrated that iontophoresis of treprostinil could be proposed as a local therapeutic strategy to SSc patients with digital ulcers. Further pre-clinical studies should be realized to explore the underlying pharmacological and electrical mechanisms involved and clinical study should be started soon to assess the potential effect on SSc-related ulcers.