Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (5-HT) (ISRS) bloquent directement le transporteur de la 5-HT (SERT) et stimulent indirectement de multiples auto- et hétérorécepteurs5-HT par l'augmentation de la concentration extracellulaire de 5-HT dans la fente synaptique. Cependant, le rôle des différents récepteurs ainsi que leur interaction dans les effets thérapeutiques des ISRS restent mal connus. Nous avons tenté de les identifier à l'aide de tests neurochimiques (microdialyse intracérébrale in vivo) et électrophysiologiques en utilisant une approche pharmacologique (utilisation de escitalopram, de ligands des récepteurs 5-HT1A/2A) et génétique (utilisation de souris knock-out [KO] SERT, 5-HT1A ou 5-HT2A). Les études neurochimiques et électrophysiologiques révèlent que les auto-(1A) et hétéro-(2A) récepteursagissent de concert pour maintenir une influence inhibitrice sur le système sérotoninergique, en particulier, en réponse au escitalopram : l'absence d'un récepteur est compensée par une régulation de l'autre. Enfin, les souris KO SERT constituent un nouveau modèle pour tester le mécanisme du escitalopram dans l'augmentation des concentrations de noradrénaline (NA).

Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (5-HT) (ISRS) bloquent directement le transporteur de la 5-HT (SERT) et stimulent indirectement de multiples auto- et hétérorécepteurs5-HT par l’augmentation de la concentration extracellulaire de 5-HT dans la fente synaptique. Cependant, le rôle des différents récepteurs ainsi que leur interaction dans les effets thérapeutiques des ISRS restent mal connus. Nous avons tenté de les identifier à l'aide de tests neurochimiques (microdialyse intracérébrale in vivo) et électrophysiologiques en utilisant une approche pharmacologique (utilisation de escitalopram, de ligands des récepteurs 5-HT1A/2A) et génétique (utilisation de souris knock-out [KO] SERT, 5-HT1A ou 5-HT2A). Les études neurochimiques et électrophysiologiques révèlent que les auto-(1A) et hétéro-(2A) récepteursagissent de concert pour maintenir une influence inhibitrice sur le système sérotoninergique, en particulier, en réponse au escitalopram : l'absence d'un récepteur est compensée par une régulation de l'autre. Enfin, les souris KO SERT constituent un nouveau modèle pour tester le mécanisme du escitalopram dans l’augmentation des concentrations de noradrénaline (NA). / Selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs) directly block the 5-HT transporter(SERT) and indirectly stimulate multiple 5-HT (auto- and hetero-) receptors by enhancing itsextracellular levels in the synaptic cleft, although the role of particular receptors as well asinteraction(s) among different receptors in the therapeutic effects of SSRIs is not fullyunderstood. We tried to highlight it using neurochemical (in vivo intracerebral microdialysis) andelectrophysiological tests with a pharmacological (using escitalopram, 5-HT1A/2A receptorsagonists and antagonists) and genetic (using SERT, 5-HT1A ou 5-HT2A receptor knock-out [KO]mice) approaches. Neurochemical and electrophysiological experiments indicated that 5-HT1Aauto- and 5-HT2A hetero-receptors act in concert to maintain an inhibitory influence on theserotonergic system, particularly in response of escitalopram to increased levels of endogenous 5-HT: the absence of one receptor being compensated by an up-regulation of the other. Finally,SERT knockout mice might be a new model to test the mechanism of escitalopram for anincrease of norephedrine (NE) level.

La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), qui n'apparaissent que lorsque 70 % des neurones dopaminergiques de la SNc ont dégénéré. En outre, les mécanismes in fine qui permettent de retarder l'apparition des symptômes moteurs ou qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés. Notre travail a porté principalement sur l'animal éveillé libre de ses mouvements. <br />Dans une première partie, nous avons analysé les effets de la SHF du NST sur le comportement moteur de rats sains et 6-OHDA et nous avons établi une corrélation entre ces effets et les taux de glutamate et de GABA extracellulaire mesurés par microdialyse intracérébrale au sein de la SNr. Ces données comportementales et neurochimiques couplées à des injections pharmacologiques intranigrales suggèrent que les dyskinésies de la patte avant induites par la SHF du NST sont médiées par le glutamate et fournissent de nouveaux arguments quant aux mécanismes de la SHF du NST dans la MP.<br />Dans une seconde partie nous avons réalisé des microdialyses intracérébrales chez des singes normaux, puis exprimant pleinement les symptômes moteurs induits par le MPTP et enfin après récupération de ces symptômes moteurs dans le but de corréler les déficits et la récupération motrice à des changements de concentration de neurotransmetteurs présents dans deux territoires striataux : le sensori-moteur et le limbique. Notre étude s'est focalisée sur la dopamine et ses métabolites, le glutamate, le GABA et la sérotonine. Nos résultats montrent que les variations de dopamine pourraient jouer un rôle important dans les mécanismes de compensation permettant la récupération de fonctions motrices normales.

La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), mais aussi d'atténuer l'apparition les dyskinésies L-Dopa induites, grâce notamment à une réduction massive, voire complète, des prises de L-Dopa chez les patients stimulés. Toutefois, les mécanismes in fine qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés, tout comme les possibles interactions pouvant exister entre les effets induits par la SHF du NST et ceux (synergiques ou non) d'un traitement à la L-DOPA.<br />Notre travail a porté principalement sur l'animal anesthésié, sain ou hémiparkinsonien, traité de manière chronique ou aiguë à la L-Dopa, et soumis ou non à la SHF du NST. Dans une première partie expérimentale, nous avons analysé chez le rat sain les modifications neurochimiques (variations des contenus en glutamate et en GABA mesurées par microdialyse intracérébrale) induites par la SHF du NST sur des structures situées à distance du NST mais impliquées directement ou indirectement dans les circuits moteurs, comme la region Fr3 du cortex moteur, le colliculus supérieur et le noyau ventro-médian du thalamus.Dans une deuxième partie, nous avons essayé de déterminer si la SHF du NST pouvait modifier la réponse à la L-Dopa (suite à un traitement chronique ou aigu) sur les contenus en dopamine (et ses métabolites DOPAC et HVA), en glutamate et en GABA. Les principaux résultats obtenus mettent en exergue une interaction synergique entre les effets d'une injection unique de L-Dopa et ceux induits par la SHF du NST. En effet, il apparaît que cette stimulation stabilise les taux élevés de dopamine suite au traitement L-Dopa, retardant ainsi son métabolisme. Ces résultats pourraient donc apporter de arguments intéressants concernant les effets bénéfiques de la SHF du NST observés chez les malades parkinsoniens, notamment dans la stabilisation des fluctuations motrices. <br />Les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments pour la compréhension des mécanismes de la SHF du NST, et amènent de nouvelles perspectives justifiant l'intérêt thérapeutique de la SHF dans la maladie de Parkinson.

L'intérêt du suivi du métabolisme énergétique cérébral dans la prise en charge des patients victimes d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH) grave reste actuellement controversé en raison de l'absence de valeurs seuils décisionnelles applicables en pratique. Ce travail avait pour objectif de réévaluer l'intérêt des paramètres biochimiques de trois techniques, la microdialyse intracérébrale (cMD), la mesure de la pression tissulaire cérébrale en oxygène (PbtO2) et le cathéter rétrograde jugulaire, pour prédire l’issue fonctionnelle de ces patients et diagnostiquer la survenue d'un infarctus. Il parait évident que ce suivi peut permettre de prédire à l'échelon individuel l'issue fonctionnelle à long terme. Le metabolic ratio (MR) ou l'association de ce MR avec des paramètres des deux autres techniques (ratio Lactate/Pyruvate >40, lactates hypoxiques) représentent des potentiels biomarqueurs pronostiques. Il est en revanche difficile de conclure sur l'intérêt de ce suivi pour diagnostiquer les complications ischémiques secondaires. Bien qu'il ait été montré que le MR peut être considéré comme un biomarqueur, il n'est pas possible de conclure actuellement sur les deux approches locales (cMD et PbtO2). Des règles d'implantation ont tout de même pu être identifiées et validées permettant leur application rapide en pratique courante. Au final, le suivi du métabolisme énergétique cérébral doit être envisagé dans la prise en charge des patients aSAH graves notamment pour prédire l'issue fonctionnelle à long terme car des valeurs seuils décisionnelles ont été identifiées et faciliteront ainsi l'utilisation de ce type de monitoring / The interest of cerebral energy metabolism monitoring in the care of patients suffering from aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) currently remains controversial because of the absence of decision making thresholds applicable in practice. This work aimed to reassess the value of biochemical parameters from three techniques, intracerebral microdialysis (cMD), the measurement of brain tissue oxygen pressure (PbtO2), the retrograde jugular catheter to predict the functional outcome and diagnose the occurrence of secondary ischemia.It seems obvious that this monitoring can predict at the individual level the functional long-term outcome. The metabolic ratio (MR) or association of MR with the parameters of the two other techniques (lactate/pyruvate >40, hypoxic lactate) represent potential prognostic biomarkers.It is however difficult to conclude on the interest of such monitoring to diagnose secondary ischemic complications. Although it has been shown that the MR can be considered as a biomarker, it is currently not possible to conclude on the two local approaches (cMD and PbtO2). Nevertheless, implantation rules have been identified and validated for their rapid application in clinical practice.Finally, the monitoring of brain energy metabolism remains a reference technique in the care of serious aSAH patients, especially to predict functional long-term outcome because decision thresholds have been identified and thus will facilitate the use of this kind of monitoring

Le ratio métabolique (MR) est un marqueur du métabolisme cérébral. Dans notre travail, nous avons démontré sa valeur pronostique chez 68 patients victimes d’une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrysmale grave. En effet, une diminution du MR sous le seuil de 3,35 traduit un phénomène d’hyperglycolyse relative, dont le nombre d’événement est prédictive d’un pronostic défavorable avec une excellente sensibilité et spécificité. L’obtention de ces résultats est rendue possible, notamment après une phase de validation dans un modèle animal de procédures permettant de limiter les effets de facteurs pré-analytiques critiques. Ces résultats permettent d’envisager une étude pour savoir si l’intégration de ce marqueur dans la stratégie de prise en charge du patient, permet de modifier son devenir fonctionnel. Après avoir validé analytiquement les mesures de pyruvate, glucose et lactate impliquant la technique de microdialyse, nous avons étudié sur une cohorte de patients graves aSAH, modeste (n=18 patients) s’il existait des phénomènes d’hyperglycolyse et leur corrélation avec le pronostic. Dans notre série, à la différence de l’approche globale (cathétérisme de la veine jugulaire), un phénomène d’hyperglycolyse conduirait vers un bon pronostic. En fait, l’approche par microdialyse donne une information sur le métabolisme énergétique localisé à l’implantation de la sonde, alors que le MR donne une information globale, ce qui est probablement le facteur le plus important expliquant la différence d’interprétation entre les 2 approches. En l’absence d’outils de traitement de données et d’algorithmes de décision clinique validés, la microdialyse ne donne pas à l’heure actuelle, une valeur individuelle diagnostique ou pronostique. Un des résultats très prometteurs de ce travail, est la mise en évidence d’un phénomène d’hyperglycolyse relative globale lors du vasospasme, rapidement réversible chez les patients ayant bien évolué, alors qu’il perdure de nombreuses heures après le vasospasme chez les patients ayant évolué de manière péjorative. Ces résultats nécessitent d’être reproduits sur un nombre plus significatifs de patients, ce qui permettrait une confirmation radiologique du vasospasme de manière plus précoce afin de confirmer son importance, sa localisation et l’éventualité de le traiter rapidement / The metabolic ratio (MR) is an index of the brain energetic metabolism. In our study, we have demonstrated its prognostic value for 68 poor grade patients aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH): a MR below the threshold value of 3.35 reflects a phenomenon of global cerebral hyperglycolysis which, if repeated, is predictive of a bad outcome. These results were made possible after validation step in an animal mode which allowed to control the critical pre-analytical factors. Our results pave the way for a clinical study aiming to determine if taking into account the MR will help to improve the functional outcome of the aSAH patients. In another approach, based on the use of cerebral microdialysis, we have studied, in an 18 patients cohort, and after an analytical validation of a new biochemical analysis, if such cerebral hyperglycolysis phenomenon was a encountered in this cohort, if these was a correlation with the patients’ outcome. In contrast with the previous 68 aSAH patients, this hyperglycolysis phenomenon appears linked to a good outcome. This apparent discrepancy may be due the difference in the anatomical giving a more localized information on the brain metabolism than the jugular approach used for the MR determination. The most interesting of our results is the correlation found between hyperglycolysis and cerebral vasospasm. If conformed with a larger cohort of aSAH patients, the use of MR could allow an earlier detection and treatment of cerebral vasospasm