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L'intérêt du suivi du métabolisme énergétique cérébral dans la prise en charge des patients victimes d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH) grave reste actuellement controversé en raison de l'absence de valeurs seuils décisionnelles applicables en pratique. Ce travail avait pour objectif de réévaluer l'intérêt des paramètres biochimiques de trois techniques, la microdialyse intracérébrale (cMD), la mesure de la pression tissulaire cérébrale en oxygène (PbtO2) et le cathéter rétrograde jugulaire, pour prédire l’issue fonctionnelle de ces patients et diagnostiquer la survenue d'un infarctus. Il parait évident que ce suivi peut permettre de prédire à l'échelon individuel l'issue fonctionnelle à long terme. Le metabolic ratio (MR) ou l'association de ce MR avec des paramètres des deux autres techniques (ratio Lactate/Pyruvate >40, lactates hypoxiques) représentent des potentiels biomarqueurs pronostiques. Il est en revanche difficile de conclure sur l'intérêt de ce suivi pour diagnostiquer les complications ischémiques secondaires. Bien qu'il ait été montré que le MR peut être considéré comme un biomarqueur, il n'est pas possible de conclure actuellement sur les deux approches locales (cMD et PbtO2). Des règles d'implantation ont tout de même pu être identifiées et validées permettant leur application rapide en pratique courante. Au final, le suivi du métabolisme énergétique cérébral doit être envisagé dans la prise en charge des patients aSAH graves notamment pour prédire l'issue fonctionnelle à long terme car des valeurs seuils décisionnelles ont été identifiées et faciliteront ainsi l'utilisation de ce type de monitoring / The interest of cerebral energy metabolism monitoring in the care of patients suffering from aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) currently remains controversial because of the absence of decision making thresholds applicable in practice. This work aimed to reassess the value of biochemical parameters from three techniques, intracerebral microdialysis (cMD), the measurement of brain tissue oxygen pressure (PbtO2), the retrograde jugular catheter to predict the functional outcome and diagnose the occurrence of secondary ischemia.It seems obvious that this monitoring can predict at the individual level the functional long-term outcome. The metabolic ratio (MR) or association of MR with the parameters of the two other techniques (lactate/pyruvate >40, hypoxic lactate) represent potential prognostic biomarkers.It is however difficult to conclude on the interest of such monitoring to diagnose secondary ischemic complications. Although it has been shown that the MR can be considered as a biomarker, it is currently not possible to conclude on the two local approaches (cMD and PbtO2). Nevertheless, implantation rules have been identified and validated for their rapid application in clinical practice.Finally, the monitoring of brain energy metabolism remains a reference technique in the care of serious aSAH patients, especially to predict functional long-term outcome because decision thresholds have been identified and thus will facilitate the use of this kind of monitoring

Le ratio métabolique (MR) est un marqueur du métabolisme cérébral. Dans notre travail, nous avons démontré sa valeur pronostique chez 68 patients victimes d’une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrysmale grave. En effet, une diminution du MR sous le seuil de 3,35 traduit un phénomène d’hyperglycolyse relative, dont le nombre d’événement est prédictive d’un pronostic défavorable avec une excellente sensibilité et spécificité. L’obtention de ces résultats est rendue possible, notamment après une phase de validation dans un modèle animal de procédures permettant de limiter les effets de facteurs pré-analytiques critiques. Ces résultats permettent d’envisager une étude pour savoir si l’intégration de ce marqueur dans la stratégie de prise en charge du patient, permet de modifier son devenir fonctionnel. Après avoir validé analytiquement les mesures de pyruvate, glucose et lactate impliquant la technique de microdialyse, nous avons étudié sur une cohorte de patients graves aSAH, modeste (n=18 patients) s’il existait des phénomènes d’hyperglycolyse et leur corrélation avec le pronostic. Dans notre série, à la différence de l’approche globale (cathétérisme de la veine jugulaire), un phénomène d’hyperglycolyse conduirait vers un bon pronostic. En fait, l’approche par microdialyse donne une information sur le métabolisme énergétique localisé à l’implantation de la sonde, alors que le MR donne une information globale, ce qui est probablement le facteur le plus important expliquant la différence d’interprétation entre les 2 approches. En l’absence d’outils de traitement de données et d’algorithmes de décision clinique validés, la microdialyse ne donne pas à l’heure actuelle, une valeur individuelle diagnostique ou pronostique. Un des résultats très prometteurs de ce travail, est la mise en évidence d’un phénomène d’hyperglycolyse relative globale lors du vasospasme, rapidement réversible chez les patients ayant bien évolué, alors qu’il perdure de nombreuses heures après le vasospasme chez les patients ayant évolué de manière péjorative. Ces résultats nécessitent d’être reproduits sur un nombre plus significatifs de patients, ce qui permettrait une confirmation radiologique du vasospasme de manière plus précoce afin de confirmer son importance, sa localisation et l’éventualité de le traiter rapidement / The metabolic ratio (MR) is an index of the brain energetic metabolism. In our study, we have demonstrated its prognostic value for 68 poor grade patients aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH): a MR below the threshold value of 3.35 reflects a phenomenon of global cerebral hyperglycolysis which, if repeated, is predictive of a bad outcome. These results were made possible after validation step in an animal mode which allowed to control the critical pre-analytical factors. Our results pave the way for a clinical study aiming to determine if taking into account the MR will help to improve the functional outcome of the aSAH patients. In another approach, based on the use of cerebral microdialysis, we have studied, in an 18 patients cohort, and after an analytical validation of a new biochemical analysis, if such cerebral hyperglycolysis phenomenon was a encountered in this cohort, if these was a correlation with the patients’ outcome. In contrast with the previous 68 aSAH patients, this hyperglycolysis phenomenon appears linked to a good outcome. This apparent discrepancy may be due the difference in the anatomical giving a more localized information on the brain metabolism than the jugular approach used for the MR determination. The most interesting of our results is the correlation found between hyperglycolysis and cerebral vasospasm. If conformed with a larger cohort of aSAH patients, the use of MR could allow an earlier detection and treatment of cerebral vasospasm

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L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est une pathologie redoutable résultant fréquemment de la rupture d’un anévrisme intracrânien. Elle est associée à une mortalité élevée et d’importants déficits neurologiques. Le saignement entraîne l’augmentation de la pression intracrânienne, la diminution du flux cérébral sanguin, l’apparition de l’inflammation cérébrale et la mort neuronale. Ces évènements de la phase d’insulte cérébrale précoce (72 premières heures) conditionnent le devenir du patient. Le vasospasme était initialement considéré comme la cause principale des ischémies cérébrales retardées (DCI), mais sa diminution pharmacologique n’a montré aucun bénéfice pour les patients. Cependant, l’infiltration rapide des leucocytes dans le SNC suivant le saignement semble impliquée dans le développement des DCI. Notre hypothèse est que l’activation précoce du système immunitaire à la suite de l’HSA est responsable de la mort neuronale retardée et de la survenue des déficits constatés chez les patients souffrant d’HSA. Nos buts étaient de caractériser la contribution des leucocytes dans l’inflammation cérébrale et la mort neuronale dans un modèle murin d’HSA, de moduler cette inflammation par l’utilisation de la protéine MFG-E8, une protéine anti-inflammatoire favorisant la clairance apoptotique, et de confirmer la présence d’une signature immunologique comparable chez les patients HSA. Notre modèle murin nous a permis d’induire chirurgicalement l’HSA et d’injecter par voie intrapéritonéale la protéine MFG-E8. La composition cellulaire du sang (humain et murin) et du cerveau des souris a été analysée par cytométrie en flux. Le plasma (humain et murin) et le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients ont été analysés par dosage cytokinique. Certains cerveaux de souris étaient inclus en paraffine pour l’imagerie par microscopie confocale. La lignée cellulaire de microglie nous a permis d’étudier la modulation de la capacité de phagocytose et de production de ROS par l’exposition au sérum ou au LCR de patients HSA. Dans une première étude, nous avons démontré le rôle de l’inflammation cérébrale précoce dans le développement de la mort neuronale et des symptômes chez les souris HSA. Nous avons également caractérisé la présence de marqueurs inflammatoires systémiques chez les patients HSA. Dans une deuxième étude, nous avons montré que le traitement par la protéine MFG-E8 chez les souris HSA entraînait la diminution de l’inflammation périphérique ainsi que de la présence des marqueurs M1, de l’activation des astrocytes et de la mort neuronale dans le cerveau aboutissant à la diminution de la sévérité des symptômes. L’étude de l’activation immunitaire chez les patients HSA, nous a permis d’observer une signature immunologique similaire à notre modèle murin. Nous avons montré que les patients HSA présentaient une augmentation des cellules immunitaires innées et une immunodépression lymphocytaire en comparaison avec des donneurs sains. Nous avons également décrit l’importance du grade et du genre des patients par la caractérisation d’un profil inflammatoire plus sévère chez les patients hauts gradés et chez les hommes. Finalement, nos résultats confirment l’existence d’une signature immunologique similaire entre les patients HSA et notre modèle murin aboutissant, dans les deux cas, à l’augmentation de l’activation de l’inflammation systémique et cérébrale. Cette signature immunologique est dépendante du sexe et du grade des patients. La diminution de la gravité des symptômes par le traitement avec la protéine MFG-E8 dans notre modèle souris confirme l’implication incontestable de l’inflammation dans l’apparition des déficits moteurs secondaires à la mort neuronale, et le potentiel thérapeutique de cette protéine MFG-E8 dans le développement de nouvelles thérapies. / Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a redoubtable pathology resulting frequently from the rupture of an intracranial aneurysm. It is associated to an important mortality and severe neurologic deficits. The bleeding leads to an increase in the intracranial pressure, to a decrease in cerebral blood flow, to the development of cerebral inflammation and to neuronal death. These events of early brain injury (first 72 hours) determine the patient’s prognosis. The vasospasm was first thought to be the main cause of delayed cerebral ischemia (DCI), but its pharmacological decrease was not being associated to any benefits for the patients. However, rapid leucocytic infiltration in the CNS secondary to the bleeding seems implicated in the development of DCI. Our hypothesis is that the early immune system activation in SAH is responsible for delayed neuronal death and for the onset of symptoms in SAH patients. Our goals were to characterize the contribution of leucocytes in cerebral inflammation and neuronal death in our SAH mice model, to modulate the inflammation by using MFG-E8 protein, an anti-inflammatory protein promoting the apoptotic clearance, and to confirm this similar immunologic signature in SAH patients. Our mouse model allows us to surgically induce SAH and to inject the MFG-E8 protein by intraperitoneal injection. The cellular composition of blood (human and mouse) and of mouse brains were analyzed by flow cytometry. The plasma (human and mouse) and the cerebrospinal fluid (CSF) were analyzed by cytokine assay. Some mice brains were paraffin-embedded for confocal microscopy imaging. Microglia cell lines allowed us to evaluate the modulation of phagocytosis and reactive oxygen species (ROS) production secondary to the exposition to SAH patients’ serum and CSF. In the first study, we have demonstrated the impact of early cerebral inflammation on neuronal death and the occurrence of symptoms in SAH mice. We also have characterized the presence of systemic inflammatory markers in SAH patients. In the second study, we have shown that MFG-E8 protein treatment in our SAH mice model is linked to a decrease in peripheric inflammation as well as to a decrease of M1 markers, astrocytic activation and neuronal death in the brain leading to a decrease of symptoms severity. iv The study of immune activation in SAH patients allowed us to observe an immune signature like in our mouse model. We have revealed that SAH patients have an increase in innate immune cells and in lymphocytic immunosuppression in comparison to healthy donors. We have also described the importance of gender and SAH grade by the characterization of a more severe inflammatory profile in high-grade and in male patients. To conclude, our results confirm the existence of a similar immune signature between SAH patients and our mouse model leading in both cases to an increase in systemic and cerebral inflammation. This immunologic signature depends on the patients’ gender and on the grade of SAH. The decrease of symptom severity with MFG-E8 protein treatment in our mice model confirms the unquestionable implication of inflammation in the occurrence of motor deficits secondary to neuronal death and the therapeutic potential of MFG-E8 for the development of new therapies.