A mild traumatic brain injury (mTBI), commonly referred to as a concussion, is when the brain experiences an abrupt acceleration and/or deceleration that sends shock waves through the brain tissue, upsetting its structure and function. A mTBI is a heterogeneous condition with acute and chronic outcomes for patients. The chronic form of mTBI can lead to a wide range of neurological, behavioral, and cognitive symptoms. Critically, this injury is not defined by a simple process or pathophysiological event but rather biomechanical and neurological brain damage that can trigger highly complex physiological cascades. These further lead to a wide range of cellular, molecular, and functional changes that alter genes and associated metabolites. These changes, if specifically characterized, could be used to predict a patient’s outcome and recovery timeline. Recently, genetic studies showed that specific genotypes could increase an individual’s risk of more severe injury and impaired recovery following mTBI. Consequently, an improved understanding of gene alteration and genetic changes is necessary to develop personalized diagnostic approaches which can guide the design of novel treatments. The current study proposes utilizing bioinformatic tools, biological networks, and databases to identify potential genes and microRNAs associated with the mTBI in order to aid the early diagnosis of mTBI and track recovery for individual patients. With bioinformatic techniques, we were able to identify and compare genetic and epigenetic data associated with mTBI, as well as understand the various aspects of molecular changes after brain injury. Ultimately, we analyzed and cataloged the biological pathways and networks associated with this injury. A critical search of online bioinformatics databases was performed to determine interactions between mTBI-related genes, and relevant molecular processes. The major finding was that APOE, S100B, GFAP, BDNF, AQP4, COMT, MBP, UCHL1, DRD2, ASIC1, and CACNA1A genes were significantly associated with mTBI outcome. Those genes are primarily involved in different neurological tasks and neurological pathways such as neuron projection regeneration, regulation of neuronal synaptic plasticity, cognition, memory function, neuronal cell death and the dopaminergic pathway. This study predicted specific miRNAs linked to mTBI outcomes and candidate genes (hsa-miR-204-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-10a-5p, has-miR-218-5p, has-miR-34a-5p), and RNA-seq analysis on the GSE123336 data revealed that one miRNA found (hsa-miR-10a-5p) matched our predictions related to mTBI outcomes. Pathway analysis revealed that the predicted miRNA targets were mainly engaged in nervous system signaling, neuron projection and cell differentiation. These findings may contribute to developing diagnostic procedures and treatments for mTBI patients who are still experiencing symptoms, but validation of these genetic markers for mTBI assessment requires patient participation and correlation with advanced personalized MRI methods that show concussion related changes. / Thesis / Master of Applied Science (MASc) / Traumatic brain injury (TBI) is a highly prevalent neurological injury affecting millions of individuals globally. Mild TBI (mTBI), sometimes called concussion, makes up over 85% of TBI cases. A mTBI is a heterogeneous condition with acute and chronic outcomes for patients and involves complex cascades of cellular and molecular events that can lead to functional changes in genes and associated metabolites. In recent genetic studies, it has been shown that certain genotypes are associated with a higher risk of experiencing a more serious injury and a slower recovery after mTBI. These genes can be utilized as crucial biomarkers to predict how long it will take for a person to recover from a concussion. The purpose of this study was to find potential biomarkers that could help in the early detection of mTBI and the monitoring of individual patients’ recovery. It was hypothesized that genes and miRNAs (and their associated proteins) involved in neuronal body, axonal and myelin integrity and regeneration would be identified as important markers of severity.

Objective: The long-term cognitive effects of mild traumatic brain injury (MTBI) and sport-related concussion (SRC) are not always clear. Higher-level longer-term cognitive difficulties can indicate enduring neurological damage, as part of a post-concussion syndrome (PCS). This study aimed to investigate whether cognitive performance and self-reported PCS symptoms of athletes (rugby players) relate to SRC and whether gender moderates these effects. Method: Eighty-six participants completed a questionnaire detailing SRC history (frequency and severity) and rated long-term symptoms using the Sport Concussion Assessment Tool 3 (SCAT3) symptom evaluation scales, before completing the CogState Brief Battery and STOP-IT (stop-signal response inhibition task). Results: No significant relationships between SRC dosage (frequency/severity), self-reported PCS symptoms, and cognitive test performance were identified. A greater proportion of males reported SRC compared to females, but no effect of gender was found on any of the cognitive outcome measures or self-reports of PCS symptoms. Conclusions: The results show that SRC has no observable long-term effects on cognitive test performance or PCS symptom self-reports. The analysis may have lacked power to detect effects. Analysis of individual performance over time against baseline scores may be more relevant for accurate diagnosis than relying on normative test scores. Recommendations for future research were made.

L’objectif principal de cette thèse était d’obtenir, via l’électrophysiologie cognitive, des indices de fonctionnement post-traumatisme craniocérébral léger (TCCL) pour différents niveaux de traitement de l’information, soit l’attention sélective, les processus décisionnels visuoattentionnels et les processus associés à l’exécution d’une réponse volontaire. L’hypothèse centrale était que les mécanismes de production des lésions de même que la pathophysiologie caractérisant le TCCL engendrent des dysfonctions visuoattentionnelles, du moins pendant la période aiguë suivant le TCCL (i.e. entre 1 et 3 mois post-accident), telles que mesurées à l’aide d’un nouveau paradigme électrophysiologique conçu à cet effet. Cette thèse présente deux articles qui décrivent le travail effectué afin de rencontrer ces objectifs et ainsi vérifier les hypothèses émises. Le premier article présente la démarche réalisée afin de créer une nouvelle tâche d’attention visuospatiale permettant d’obtenir les indices électrophysiologiques (amplitude, latence) et comportementaux (temps de réaction) liés aux processus de traitement visuel et attentionnel précoce (P1, N1, N2-nogo, P2, Ptc) à l’attention visuelle sélective (N2pc, SPCN) et aux processus décisionnels (P3b, P3a) chez un groupe de participants sains (i.e. sans atteinte neurologique). Le deuxième article présente l’étude des effets persistants d’un TCCL sur les fonctions visuoattentionelles via l’obtention des indices électrophysiologiques ciblés (amplitude, latence) et de données comportementales (temps de réaction à la tâche et résultats aux tests neuropsychologiques) chez deux cohortes d’individus TCCL symptomatiques, l’une en phase subaigüe (3 premiers mois post-accident), l’autre en phase chronique (6 mois à 1 an post-accident), en comparaison à un groupe de participants témoins sains. Les résultats des articles présentés dans cette thèse montrent qu’il a été possible de créer une tâche simple qui permet d’étudier de façon rapide et peu coûteuse les différents niveaux de traitement de l’information impliqués dans le déploiement de l’attention visuospatiale. Par la suite, l’utilisation de cette tâche auprès d’individus atteints d’un TCCL testés en phase sub-aiguë ou en phase chronique a permis d’objectiver des profils d’atteintes et de récupération différentiels pour chacune des composantes étudiées. En effet, alors que les composantes associées au traitement précoce de l’information visuelle (P1, N1, N2) étaient intactes, certaines composantes attentionnelles (P2) et cognitivo-attentionnelles (P3a, P3b) étaient altérées, suggérant une dysfonction au niveau des dynamiques spatio-temporelles de l’attention, de l’orientation de l’attention et de la mémoire de travail, à court et/ou à long terme après le TCCL, ceci en présence de déficits neuropsychologiques en phase subaiguë surtout et d’une symptomatologie post-TCCL persistante. Cette thèse souligne l’importance de développer des outils diagnostics sensibles et exhaustifs permettant d’objectiver les divers processus et sous-processus cognitifs susceptible d’être atteints après un TCCL. / The main objective of this thesis was to obtain, using cognitive electrophysiology, biomarkers of mild traumatic brain injury (TBI) for different levels of information processing such as selective attention, visuo-attentional decision making and processes associated with the execution of a deliberate response. The fundamental assumption was that the lesion-producing mechanisms as well as the pathophysiology associated with mTBI leads to visuo-attentional dysfunctions, at least during the sub-acute period following the mTBI (i.e. between 1 and 3 months post-trauma), as measured by a novel electrophysiological paradigm developed for this purpose. This thesis presents two articles describing the work accomplished to meet these objectives, and verify the underlying assumptions. The first article presents the approach used to create a novel visuo-spatial attention task enabling the identification of electrophysiological (amplitude, latency) and behavioural (reaction time) indexes related to early visual and attentional processing (P1, N1, N2-nogo, P2, Ptc), selective visual attention (N2pc, SPCN) and decision-making processes (P3b, P3a) in a group of normal participants (i.e. without neurological injury). The second article presents a study of the persisting effects of a mTBI on visuo-attentional functions through the identification of targeted electrophysiological markers (amplitude, latency), and from behavioural data (task-related reaction time and neuropsychological tests results) in two cohorts of symptomatic mTBI individuals, one during the sub-acute phase (3 first months post-injury), the other during the chronic phase (6 months to 1 year post-injury), in comparison to a group of normal control participants. The results presented in this thesis indicate that it was has been possible to create a simple, rapid and low-cost task enabling the study of the various levels of information processing involved in the deployment of visuospatial attention. Subsequently, the use of this task in patients with mTBI tested during the sub-acute phase or the chronic phase allowed to identify differential impairment and recovery profiles for each of the components studied. Indeed, while the early components associated with early visual information processing (P1, N1, N2) were intact, certain attentional (P2) and cognitive-attentionnal (the P3a, P3b) components were affected, suggesting dysfunction in the spatio-temporal dynamics of attention, orientation of attention, and working memory, in the short- and/or long-term following mTBI, this is the presence of neuropsychological deficits mostly in the sub-acute phase and of persisting post-mTBI symptomatology. This thesis emphasizes the importance of developing sensitive and comprehensive diagnostic tools allowing to objectively identify the various cognitive processes and sub-processes that are likely to be affected after a mTBI.

Le traumatisme craniocérébral léger (TCCL) a des effets complexes sur plusieurs fonctions cérébrales, dont l’évaluation et le suivi peuvent être difficiles. Les problèmes visuels et les troubles de l’équilibre font partie des plaintes fréquemment rencontrées après un TCCL. En outre, ces problèmes peuvent continuer à affecter les personnes ayant eu un TCCL longtemps après la phase aiguë du traumatisme. Cependant, les évaluations cliniques conventionnelles de la vision et de l’équilibre ne permettent pas, la plupart du temps, d’objectiver ces symptômes, surtout lorsqu’ils s’installent durablement. De plus, il n’existe pas, à notre connaissance, d’étude longitudinale ayant étudié les déficits visuels perceptifs, en tant que tels, ni les troubles de l’équilibre secondaires à un TCCL, chez l’adulte. L’objectif de ce projet était donc de déterminer la nature et la durée des effets d’un tel traumatisme sur la perception visuelle et sur la stabilité posturale, en évaluant des adultes TCCL et contrôles sur une période d’un an. Les mêmes sujets, exactement, ont participé aux deux expériences, qui ont été menées les mêmes jours pour chacun des sujets. L’impact du TCCL sur la perception visuelle de réseaux sinusoïdaux définis par des attributs de premier et de second ordre a d’abord été étudié. Quinze adultes diagnostiqués TCCL ont été évalués 15 jours, 3 mois et 12 mois après leur traumatisme. Quinze adultes contrôles appariés ont été évalués à des périodes identiques. Des temps de réaction (TR) de détection de clignotement et de discrimination de direction de mouvement ont été mesurés. Les niveaux de contraste des stimuli de premier et de second ordre ont été ajustés pour qu’ils aient une visibilité comparable, et les moyennes, médianes, écarts-types (ET) et écarts interquartiles (EIQ) des TR correspondant aux bonnes réponses ont été calculés. Le niveau de symptômes a également été évalué pour le comparer aux données de TR. De façon générale, les TR des TCCL étaient plus longs et plus variables (plus grands ET et EIQ) que ceux des contrôles. De plus, les TR des TCCL étaient plus courts pour les stimuli de premier ordre que pour ceux de second ordre, et plus variables pour les stimuli de premier ordre que pour ceux de second ordre, dans la condition de discrimination de mouvement. Ces observations se sont répétées au cours des trois sessions. Le niveau de symptômes des TCCL était supérieur à celui des participants contrôles, et malgré une amélioration, cet écart est resté significatif sur la période d’un an qui a suivi le traumatisme. La seconde expérience, elle, était destinée à évaluer l’impact du TCCL sur le contrôle postural. Pour cela, nous avons mesuré l’amplitude d’oscillation posturale dans l’axe antéropostérieur et l’instabilité posturale (au moyen de la vitesse quadratique moyenne (VQM) des oscillations posturales) en position debout, les pieds joints, sur une surface ferme, dans cinq conditions différentes : les yeux fermés, et dans un tunnel virtuel tridimensionnel soit statique, soit oscillant de façon sinusoïdale dans la direction antéropostérieure à trois vitesses différentes. Des mesures d’équilibre dérivées de tests cliniques, le Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency 2nd edition (BOT-2) et le Balance Error Scoring System (BESS) ont également été utilisées. Les participants diagnostiqués TCCL présentaient une plus grande instabilité posturale (une plus grande VQM des oscillations posturales) que les participants contrôles 2 semaines et 3 mois après le traumatisme, toutes conditions confondues. Ces troubles de l’équilibre secondaires au TCCL n’étaient plus présents un an après le traumatisme. Ces résultats suggèrent également que les déficits affectant les processus d’intégration visuelle mis en évidence dans la première expérience ont pu contribuer aux troubles de l’équilibre secondaires au TCCL. L’amplitude d’oscillation posturale dans l’axe antéropostérieur de même que les mesures dérivées des tests cliniques d’évaluation de l’équilibre (BOT-2 et BESS) ne se sont pas révélées être des mesures sensibles pour quantifier le déficit postural chez les sujets TCCL. L’association des mesures de TR à la perception des propriétés spécifiques des stimuli s’est révélée être à la fois une méthode de mesure particulièrement sensible aux anomalies visuomotrices secondaires à un TCCL, et un outil précis d’investigation des mécanismes sous-jacents à ces anomalies qui surviennent lorsque le cerveau est exposé à un traumatisme léger. De la même façon, les mesures d’instabilité posturale se sont révélées suffisamment sensibles pour permettre de mesurer les troubles de l’équilibre secondaires à un TCCL. Ainsi, le développement de tests de dépistage basés sur ces résultats et destinés à l’évaluation du TCCL dès ses premières étapes apparaît particulièrement intéressant. Il semble également primordial d’examiner les relations entre de tels déficits et la réalisation d’activités de la vie quotidienne, telles que les activités scolaires, professionnelles ou sportives, pour déterminer les impacts fonctionnels que peuvent avoir ces troubles des fonctions visuomotrice et du contrôle de l’équilibre. / Mild traumatic brain injury (mTBI) has complex effects on several brain functions that can be difficult to assess and follow-up. Visual and balance problems are frequently reported after an mTBI. Furthermore, these problems can still affect mTBI individuals far beyond the acute stage of injury. However, standard clinical assessments of vision and balance most often fail to objectivize these symptoms, especially if they are lingering. Moreover, to our knowledge, no longitudinal study investigated either mTBI-related deficits of visual perception per se, or mTBI-related balance deficits in adults. The aim of this project was to determine the nature and duration of the effects of such a traumatism on visual perception as well as on postural stability, by evaluating mTBI and control adults over a one-year period. Exactly the same subjects participated in both experiments, which took place on the same days for every subject. The impact of mTBI on the visual perception of sine-wave gratings defined by first-and second-order characteristics was, first, investigated. Fifteen adults diagnosed with mTBI were assessed at 15 days, 3 months and 12 months after injury. Fifteen matched controls followed the same testing schedule. Reaction times (RTs) for flicker detection and motion direction discrimination were measured. Stimulus contrast of first- and second-order patterns was equated to control for visibility, and correct-response RT means, standard deviations (SDs), medians, and interquartile ranges (IQRs) were calculated. The level of symptoms was also evaluated to compare it to RT data. In general in mTBI, RTs were longer and more variable (ie., larger SDs and IQRs), than those of controls. In addition, mTBI participants’ RTs to first-order stimuli were shorter than those to second-order stimuli, and more irregular for first- than for second-order stimuli in the motion condition. All these observations were made over the 3 sessions. The level of symptoms observed in mTBI was higher than that of control participants and this difference did also persist up to one year after the brain injury, despite an improvement. The second experiment, then, investigated the impact of mTBI on postural control. To achieve that, antero-posterior body sway amplitude (BSA) and postural instability (given by body sway velocity root mean square, vRMS) during upright stance, feet together, on a firm surface, were measured in five different conditions: with eyes closed and in a 3D virtual reality tunnel, either static or sinusoidally moving in the antero-posterior direction at 3 different velocities. Balance measures derived from clinical tests, Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency 2nd edition (BOT-2) and Balance Error Scoring System (BESS), were also used. Participants diagnosed with mTBI exhibited more postural instability (i.e. higher body sway vRMS) than control participants at 2 weeks and at 3 months post-injury, regardless of the testing condition. These mTBI-related balance deficits were no longer present one year postinjury. These results also suggest that visual processing impairments revealed in the first experiment might have contributed to mTBI-related balance deficits. Anteroposterior BSA as well as measures derived from clinical tests for balance assessment did not appear to be sensitive enough to quantify postural deficits of mTBI participants. The combination of RT measures with particular stimulus properties appeared to be a highly sensitive method for measuring mTBI-induced visuomotor anomalies, and to provide a fine probe of the underlying mechanisms when the brain is exposed to mild trauma. Likewise, postural instability measures prove to be sensitive enough for measuring mTBI-induced balance deficits. Developing screening tests in this respect intended for early post-mTBI use would be of interest. Also, studying relationships of such deficits with performance in daily life activities, such as school, work, or sports, is crucial in order to determine the functional impacts of these alterations in visuomotor and balance functions.