Introducción. La miocardiopatia hipertrófica (MH) es una enfermedad cardiaca primaria de transmisión genética con una variada expresividad clinica y morfológica caracterizada por una hipertrofia ventricular izquierda de causa inexplicada. La presentación inicial varia desde formas asintomáticas hasta la muerte súbita. Estudios previos de pacientes sintomáticos procedentes de centros de tercer nivel han informado de un niel pronóstico debido a la presencia de muerte súbita en los pacientes jóvenes y de insuficiencia cardiaca en los de edad avanzada. Algunos estudios han sugerido que un perfil clinico y pronóstico más benigno puede ser la caracteristica de los pacientes con MH. Se han asociado como factores de riesgo de muerte súbita, ser joven en el momento del diagnóstico, el sincope, historia familiar maligna de muerte cardíaca súbita, la taquicardia ventricular no sostenida, hipotensión arterial durante el esfuerzo, la taquicardia ventricular inducida, la severidad de la hipertrofia y una obstrucción severa. Sin embargo, el significado pronóstico de estos factores de riesgo no está muy claro. El objetivo del presente estudio fue caracterizar los pacientes adultos con MH y estratificar el riesgo en base a variables clinicas, electrocardiográficas, ecocardiográficas, del Holter, de la prueba de esfuerzo, del SPET miocárdico de perfusión y de la ventriculografia isotópica.Objetivo.1) Analizar la evolución clinica y ecocardiográfica de estos pacientes. 2) Evaluar las complicaciones y comparar la mortalidad con la de la población general. 3) Valorar las variebles pronósticos derivadas de la clinica y de las exploraciones complementarias.Diseño.Prospectivo.Métodos.Se estudiaron 119 pacientes (60 mujeres [edad media 52 años, 1 a 80 años]) consecutivamente entre los años 1989 y 1999 diagnosticados mediante ecocardiograma en el Hospital Universitari Vall d Hebron (Barcelona). De estos, 73 tenian una MH obstructiva y 46 no obstructiva, y 20 estaban asintomáticos. El seguimiento medio fue de 9,9 años (1 a 32 años) y las variables pronósticos incluidas fueron: clinicas, electrocardiográficas, Holter de 24 horas, ecocardiograma-Doppler, prueba de esfuerzo, SPET miocárdico de perfusión y ventriculografia radioisotópica.Resultados.Durante el seguimiento observamos un incremento del número de pacientes sintomáticos. La mayoria (n=88, p=0,000) estaba en clase funcional ll-111-lV de la New York Heart Association, 48 pacientes con angina de grado ll-111-lV (p=0,000), y 40 pacientes con fibrilación auricular (p=O,OOO). En un 15% de los pacientes con MH no obstructiva en el primer registro ésta pasó a ser obstructiva en el último registro.También se observó un incremento del número de pacientes con insuficiencia mitral (el 80 frente al 66%; p = 0,01) y en su severidad (p=0,038) durante el seguimiento. Siete pacientes fallecieron de causa cardiovascular y 31 presentaroncomplicaciones severas (7 muertes, 15 sincopes, 4 angina grado IV, 3 disnea clase funcional IV y 2 infarto). La mortalidad anual fue del 0,6% y la frecuencia de complicaciones severas anual fue del 2,6%. La presencia de un grosor de tabique interventricular > 25 mm (p=0,04), la presencia de insuficiencia mitral (p=0,001) y un gradiente dinámico > 50 mmHg (p=0,02) fueron predictores de mortalidad, y un indica de aflricula izquierda > 25 mm/m2 (p=0,028) fue predictor de complicaciones severas.Conclusiones.Durante un seguimiento medio de 9,9 años observamos un aumento del numero de pacientes sintomáticos (83%) y con fibrilación auricular (34%). La mortalidad fue significativamente más alta que la de la población general ajustada para la misma edad y sexo. En el análisis de las curvas de Kaplan-Meier, un tabique interventricular > 25 mm, un gradiente dinámico > 50 mmHg, la presencia de insuficiencia mitral, y una aflricula izquierda > 45 mm o con un indica > 25 mm/m2 son variables predictivas de mal pronóstico. / Background. Hypertrophic cardiomyopathy (HC) is a primary cardiac disease, often genetically transmitted, with a variable clinical and morphologic expression and characterized by unexplained left ventricular hypertrophy. Clincal spectrum varies from the asymptomatic form to sudden death as the initial presentation. Previous studies, based on selected symptomatic patients from tertiary referral centers, have reported a severe prognosis due to unexpected sudden cardiac death in young patients and to cardiac failure in ederly patients. Some studies have suggested that a more benign clinical profile and prognosis may be characteristic of the overall population with HC. Risk factors associated with sudden cardiac death are youth, syncope, malignant family history of sudden cardiac death, non sustained ventricular tachycardia, hypotension during exercise, induced ventricular tachycardia, high degree of hypertrophy, and severity of obstruction. However, the prognostic significance of many of these findings is unclear. The aim of the present study is to characterize adult patients with HC, and to establish a risk stratification of these patients based on clinical findings and on electrocardiography, echocardiography, Holter, exercise test, myocardial SPECT perfusion, and radionuclide angiography findings.Objetive. 1) To analyze clinical and echocardiographic evolution of these patients. 2) To evaluate their complication rate and to compare their mortality with that in the general population. 3) To evaluate clinical and laboratory prognostic variables.Design. Prospective. Methods. The study population consisted on 119 patients (60 women, mean: 52 years [1 to 80 years]) who were consecutively diagnosed by echocardiography from 1989 to 1999 at the Hospital Universitari Vall d'Hebron (Barcelona). Of these patients, 73 had obstructive HC and 46 non obstructive HC and 20 were asympthomatic. Follow-up was 9.9 years (1 to 32 years) and prognostic variables included clinical baseline evaluation, ECG, 24-hour Holter monitor recording, echocardiogram-Doppler, exercise testing, myocardial perfusion SPECT, and radionuclide ventriculography.Results. During follow-up we observed an increase in the number of symptomatic patients. Most patients (n=88, p=0.000) were in New York Heart Association functional classes Il-111-lV, angina pectoris degree 11-111-lV (n=48, p=0.000), and atrial fibrillation (n=40, p=O.OOO). Fifteen percent of the patients without dynamic obstruction in the first Doppler showed a gradient > 25 mmHg in the last study. A greater number of patients with mitral insufficiency (80% vs 66%; p=0.01) and an increase in its severity (p=0.038) was observed during follow up. Seven patients died of cardiovascular causes during follow-up and 31 patients developed severe complications (7 death, 15 syncope, 4 class IV angina, 3 class IV dyspnea and 2 acute myocardial infarction). The annual mortality rate was 0.6% and annual severe complication rate was 2.6%.The presence of left ventricular wall thickness > 25mm (p=0.04), mitral insufficiency (p=0.001) and dynamic gradient > 50 mmHg (p=0.02) were predictive of mortality and left atrial index > 25 mm m2 was predictive (p=0.028) of severe complications.Conclusions.During a 9.9 years follow-up we observed an increase in the number of patients with symptoms (83%) and with atrial fibrillation (34%).The mortality rate of HC patients was significantly higher than that expected for the general population after adjustment for age and sex.Based on Kaplan-Meier curves, the following variables were predictive of a poor outcome: left ventricular wall thickness >5mm, dynamic gradient > 50 mmHg), presence and severity of mitral regurgitation, and left atrial diameter > 45 mm or left atrial index > 25 mm/m2.

INTRODUCCIÓN. Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en el mundo. La mayoría de las miocardiopatías y canalopatías son de origen genético y se caracterizan por el riesgo de muerte súbita y morbilidad crónica. La detección de mutaciones en los pacientes, permite establecer el diagnóstico molecular y en algunos casos definir su pronóstico o medidas terapéuticas o preventivas, así como asesorar a las familias del afecto. Sin embargo, el gran número de genes implicados, hace que sea difícil su análisis utilizando técnicas convencionales de secuenciación. OBJETIVOS. Con este trabajo se pretende caracterizar, desde el punto de vista molecular, a un grupo de pacientes afectos de patología cardiovascular de origen heterogéneo, mediante la utilización de paneles de resecuenciación dirigida de 72 genes. Los objetivos propuestos fueron: 1. Diseñar y validar un panel de resecuenciación dirigida a enfermedades cardiovasculares genéticas heterogéneas con riesgo de muerte súbita. 2. Desarrollar una estrategia de estudio de alta sensibilidad y especificidad para aplicar al diagnóstico de enfermedades cardiogenéticas con riesgo de muerte súbita mediante secuenciación masiva. 3. Trasladar a la práctica clínica las nuevas técnicas de secuenciación masiva. Para ello se va a utilizar un modelo de enfermedades con gran heterogeneidad genética y un panel de genes asociado al desarrollo de diferentes patologías cardiovasculares para confirmar su diagnóstico. PACIENTES Y MÉTODOS. El diseño del panel para enfermedades cardiovasculares con riesgo de muerte súbita fue de 72 genes y se realizó mediante la búsqueda de información clínica y genética en las diferentes fuentes de información biomédica. Este diseño incluyó genes asociados a miocardiopatías, trastornos del ritmo cardíaco y aneurismas de aorta de tipo genético, monogénico y heterogéneo. El diseño bioinformático se realizó en la Unidad de Bioinformática de Sistemas Genómicos e incluyó 1.4 Mb de exones de los que 100 nucleótidos/gen correspondían a las zonas de splicing. Las regiones no traducidas 5’ y 3’ de los 72 genes se diseñaron con 1000 y 200 nucleótidos, respectivamente, mediante la herramienta eArray, proporcionado por Agilent. La validación bioinformática se llevó a cabo con la línea celular HapMap12144 y la validación clínica se realizó con 10 muestras de pacientes previamente diagnosticados de enfermedades cardiovasculares con riesgo de muerte súbita. El desarrollo de un pipeline de diagnóstico incluyó la aplicación de un sistema de filtrados para categorizar a las diferentes variantes encontradas, consulta de bases de datos, estudios de predicción in silico, clasificación de las variantes, validación por secuenciación Sanger de todas las variantes potencialmente patogénicas y de las variantes de significado desconocido y elaboración del informe clínico biológico. Este modelo de trabajo se aplicó sobre un grupo de 163 pacientes afectados de diferentes patologías cardiovasculares de tipo monogénico, analizados durante dos años en la Unidad de Genética Médica de Sistemas Genómicos. RESULTADOS. Los resultados obtenidos en 163 pacientes con diferentes enfermedades cardiovasculares y riesgo de muerte súbita, mediante el análisis de 4795 genes, fueron: detección de 45 mutaciones, 26 de ellas previamente descritas, 14 nuevas mutaciones y 178 variantes de significado desconocido que fueron evaluadas a través de predicciones in silico y validadas por secuenciación Sanger. En resumen, un 27.6% de los pacientes afectados de diferentes patologías susceptibles de producir muerte súbita, pudieron ser genéticamente diagnosticados y establecer el diagnóstico precoz y medidas preventivas en los familiares en riesgo. La sensibilidad bioinformática del panel de 72 genes fue de 96.68% para SNPs y 70.85% para Indels en la plataforma SOLID v.4, mientras que la validación diagnóstica fue del 100% para SNPs y del 90% para Indels. CONCLUSIÓN. La resecuenciación dirigida del panel de 72 genes asociado a patología cardiovascular de origen genético heterogéneo permite un análisis rápido, eficiente, de alto rendimiento y coste efectivo para la detección de mutaciones en todos los genes descritos, implicados en una patología, mejorando los registros de mutaciones. Estos resultados son importantes para establecer el diagnóstico molecular del paciente, explicar la variabilidad fenotípica de la enfermedad cardíaca y asesorar a la familia del afecto sobre la necesidad de políticas preventivas si son portadores de mutaciones.