Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. En effet, plusieurs protéines impliquées dans ces maladies, telles que les protéines PINK1 et Parkin dans la maladie de Parkinson, interviennent dans le recrutement de protéines nécessaires à l’homéostasie mitochondriale. En absence de ces protéines, un nouveau mécanisme se met en place : la formation de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs). Notre équipe a démontré que ce mécanisme est responsable de la présentation antigénique mitochondriale (MitAP) et que les protéines PINK1 et Parkin ont un rôle répresseur sur cette voie et que cette nouvelle voie de présentation était capable d’activer des lymphocytes T CD8+ in vivo. Ces découvertes font entrer le système immunitaire comme nouvel acteur des maladies neurodégénératives. Cependant, les protéines impliquées dans MitAP restent à être identifiées. Deux projets ont été initiés afin de pouvoir mieux caractériser MitAP. La première a consisté à mettre au point un protocole d’isolation mitochondrial afin d’identifier de nouveaux partenaires moléculaires à la formation des MDVs au niveau des mitochondries. Le deuxième projet initie l’étude de l’immunopeptidome de cellules présentatrices d’antigène afin d’identifier les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules. L’identification de protéines par l’isolation des mitochondries et celles générant les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules sont essentielles pour comprendre le mécanisme des MDVs et le fonctionnement de la MitAP impliquée dans la maladie de Parkinson. Les protéines partenaires de cette voie moléculaire pourraient avoir un rôle dans les maladies neurodégénératives et être des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs. / Mitochondrial dysfunction is associated with many neurodegenerative diseases. Indeed, several proteins involved in these diseases, such as PINK1 and Parkin proteins in Parkinson's disease, are involved in the protein recruitment required for mitochondrial homoeostasis. In the absence of these proteins, a new mechanism is set up: the formation of vesicles derived from mitochondria (MDVs). Our team has demonstrated that this mechanism is responsible for the mitochondrial antigen presentation (MitAP) and that the PINK1 and Parkin proteins play a repressor role on this pathway and that this new presentation pathway is capable of activating CD8 + T cells in vivo. These discoveries bring the immune system as a new player in neurodegenerative diseases. However, the proteins involved in MitAP remain to be identified. Two projects have been initiated to better characterize MitAP. The first was to develop a mitochondrial isolation protocol to identify new molecular partners for MDV formation at the mitochondrial level. The second project initiates the study of the immunopeptidoma of antigen presenting cells to identify the mitochondrial peptides presented on the cell surface. The identification of these proteins is essential to understand the mechanism of MDVs and the functioning of MitAP involved in Parkinson's disease. The protein partners of this molecular pathway may have a role in neurodegenerative diseases and may be therapeutic targets or biomarkers.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui présente, parmi ces symptômes, une importante inflammation, rapportée tant au niveau du système nerveux central qu’en périphérie. De plus, certains des gènes causant des formes familiales de la MP, soit PINK1 et PRKN, sont impliqués dans la prévention de la présentation des antigènes mitochondriaux (MitAP), un phénomène à risque d’enclencher une réponse auto-immune. Ce travail avait donc pour but d’investiguer la contribution des processus auto-immuns et inflammatoires périphériques dans l’étiologie de la MP, en portant une attention particulière aux phénomènes impliquant la mitochondrie. La quantification des ARNm de PINK1 et PRKN a permis de déterminer que l’expression de ces deux gènes pouvait être inhibée lors de l’activation – par l’exposition au lipopolysaccharide (LPS) ou à l’Escherichia coli entéropathogène (EPEC) – de certaines cellules présentatrices d’antigènes, soit les cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC). L’expression de PRKN était également inhibée au cours du vieillissement dans les cellules mononucléées du sang périphérique. L’étude des lymphocytes T présents dans la circulation sanguine a permis l’identification d’une population de cellules T CD8+ IL-17+ (Tc17) pouvant être activées par des antigènes mitochondriaux chez les patients avec MP. Les MDDC furent également identifiées comme étant d’importantes régulatrices de l’inflammation, car les cellules des patients avec MP présentaient un profil d’expression spécifique, caractérisé par une surproduction de cytokines pro-inflammatoires. Leur réponse cytokinique était influencée par le vieillissement et correspondait à un profil pouvant faciliter la polarisation des lymphocytes T CD4+ vers le sous-type Th17, lié aux maladies auto-immunes. Nos résultats, dans leur ensemble, supportent l’implication de mécanismes auto-immuns dans le développement de la MP. / Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease which is accompanied by a strong inflammation, present both in the central nervous system and the periphery. Moreover, genes PINK1 and PRKN, which are causative of familial forms of PD, are implicated in the inhibition of mitochondrial antigen presentation (MitAP), a phenomenon which acts as a potential trigger for an autoimmune response. This work’s aim was to investigate the contribution of peripheral autoimmune and inflammatory processes in the etiology of PD, with a particular focus on phenomena implicating the mitochondria. Quantification of PINK1 and PRKN mRNA allowed us to determine that both genes could be inhibited by the activation – through lipopolysaccharide (LPS) or Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) exposition – of specific antigen-presenting cells, the monocyte-derived dendritic cells (MDDC). The expression of PRKN was also inhibited during the aging process in peripheral blood mononuclear cells. Through the investigation of T lymphocytes present in PD patients’ circulation, we identified a population of T CD8+ IL-17+ (Tc17) cells which could be activated by mitochondrial antigens. Furthermore, the MDDC were identified as a major contributor to inflammation since PD patients’ cells presented a specific expression profile characterized by an over-production of pro-inflammatory cytokines. This response was age-associated and corresponded with a pro-Th17 polarization of T CD4+ lymphocytes, a subtype which has been linked with autoimmune diseases. Taken together, our results support an implication of autoimmune mechanisms in the development of PD.