O presente trabalho teve como objetivo produzir comprimidos de liberação controlada de difosfato de primaquina baseados em polímeros hidrofílicos e otimizar a liberação do fármaco por meio do planejamento estatístico de mistura (DOE). Na seleção dos componentes da formulação foram realizados estudos de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para verificar a compatibilidade entre o fármaco/excipientes e avaliação do fluxo dos pós das formulações por meio da determinação do ângulo de repouso. As 20 formulações obtidas no planejamento experimental continham misturas de hidroxipropilmetilcelulose de diferentes graus de viscosidade (K15M, K4M e K100LV) e polietilenoglicol 4000 como polímeros para controle da liberação. Os comprimidos de 30 mg de primaquina foram produzidos por compressão direta em máquina de punção simples de 9 mm e foram avaliados quanto à dureza, friabilidade, peso médio, teor do fármaco e dissolução. A cinética de liberação do fármaco foi estudada segundo os modelos de ordem zero, Higuchi e Korsmeyer-Peppas. Os ensaios de DSC permitiram verificar algum tipo de interação entre o fármaco e os excipientes lactose e estearato de magnésio. Os pós das formulações demonstraram boas propriedades de fluxo de acordo com os valores de ângulo de repouso. Os dados de regressão obtidos pelos modelos matemáticos aplicados com o DOE não permitiram verificar se a mistura de polímeros influenciou no ângulo de repouso dos pós e nas características físicas como dureza, friabilidade e peso médio dos comprimidos. No entanto, foi observada influência significativa da composição polimérica na dissolução dos comprimidos nos intervalos de 2, 4, 6 e 8 horas de ensaio. A partir desses dados e dos gráficos de superfície de resposta gerados pelo programa Design Expert® 6.0, foi possível otimizar as formulações restringindo a quantidade de cada polímero de forma a obter uma formulação com mecanismo de liberação duplo, por difusão e relaxamento das cadeias de polímero. O transporte anômalo foi o mecanismo de liberação de fármaco apresentado pela maioria das formulações, inclusive da formulação otimizada. / The objective of the present work was to produce primaquine diphosphate controlled release tablets based on hydrophilic polymers and use the mixture statistical experimental design (DOE) to optimize drug release. In selecting the components of the formulations, differential scanning calorimetry (DSC) were carried out to verify the compatibility between drug/excipients and evaluating flow properties of the powders by determining the angle of repose. The 20 formulations obtained in the experimental design contained mixtures of hydroxylpropylmethylcellulose of different degrees of viscosity (K15M, K4M and K100LV) and polyethylene glycol 4000 as polymers to control drug release. Tablets containing 30 mg of primaquine were produced by direct compression in a 9 mm single punch tablet press and were evaluated for hardness, friability, average weight, drug content and dissolution. The kinetics of drug release was studied applying Zero Order, Higuchi and Korsmeyer-Peppas models. DSC tests allowed verifying some kind of interaction between the drug and the excipients lactose and magnesium stearate. The values of angle of repose obtained demonstrated that the powders of the formulations presented good flow properties. The regression data obtained by the mathematical models failed to verify the influence of the mixture of polymers in the angle of repose of the powders and physical characteristics such as hardness, friability and average weight of the tablets. However, there was a significant influence of polymers composition in the dissolution of the tablets at intervals of 2, 4, 6 and 8 hours of testing. Most formulations showed anomalous transport as the mechanism of drug release. From these data and response surface plots generated by Design Expert® 6.0 software, it was possible to optimize the formulations by restricting the amount of each polymer to obtain a formulation with a double release mechanism, diffusion and relaxation of the hydrated matrix chains.

O presente trabalho teve como objetivo produzir comprimidos de liberação controlada de difosfato de primaquina baseados em polímeros hidrofílicos e otimizar a liberação do fármaco por meio do planejamento estatístico de mistura (DOE). Na seleção dos componentes da formulação foram realizados estudos de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para verificar a compatibilidade entre o fármaco/excipientes e avaliação do fluxo dos pós das formulações por meio da determinação do ângulo de repouso. As 20 formulações obtidas no planejamento experimental continham misturas de hidroxipropilmetilcelulose de diferentes graus de viscosidade (K15M, K4M e K100LV) e polietilenoglicol 4000 como polímeros para controle da liberação. Os comprimidos de 30 mg de primaquina foram produzidos por compressão direta em máquina de punção simples de 9 mm e foram avaliados quanto à dureza, friabilidade, peso médio, teor do fármaco e dissolução. A cinética de liberação do fármaco foi estudada segundo os modelos de ordem zero, Higuchi e Korsmeyer-Peppas. Os ensaios de DSC permitiram verificar algum tipo de interação entre o fármaco e os excipientes lactose e estearato de magnésio. Os pós das formulações demonstraram boas propriedades de fluxo de acordo com os valores de ângulo de repouso. Os dados de regressão obtidos pelos modelos matemáticos aplicados com o DOE não permitiram verificar se a mistura de polímeros influenciou no ângulo de repouso dos pós e nas características físicas como dureza, friabilidade e peso médio dos comprimidos. No entanto, foi observada influência significativa da composição polimérica na dissolução dos comprimidos nos intervalos de 2, 4, 6 e 8 horas de ensaio. A partir desses dados e dos gráficos de superfície de resposta gerados pelo programa Design Expert® 6.0, foi possível otimizar as formulações restringindo a quantidade de cada polímero de forma a obter uma formulação com mecanismo de liberação duplo, por difusão e relaxamento das cadeias de polímero. O transporte anômalo foi o mecanismo de liberação de fármaco apresentado pela maioria das formulações, inclusive da formulação otimizada. / The objective of the present work was to produce primaquine diphosphate controlled release tablets based on hydrophilic polymers and use the mixture statistical experimental design (DOE) to optimize drug release. In selecting the components of the formulations, differential scanning calorimetry (DSC) were carried out to verify the compatibility between drug/excipients and evaluating flow properties of the powders by determining the angle of repose. The 20 formulations obtained in the experimental design contained mixtures of hydroxylpropylmethylcellulose of different degrees of viscosity (K15M, K4M and K100LV) and polyethylene glycol 4000 as polymers to control drug release. Tablets containing 30 mg of primaquine were produced by direct compression in a 9 mm single punch tablet press and were evaluated for hardness, friability, average weight, drug content and dissolution. The kinetics of drug release was studied applying Zero Order, Higuchi and Korsmeyer-Peppas models. DSC tests allowed verifying some kind of interaction between the drug and the excipients lactose and magnesium stearate. The values of angle of repose obtained demonstrated that the powders of the formulations presented good flow properties. The regression data obtained by the mathematical models failed to verify the influence of the mixture of polymers in the angle of repose of the powders and physical characteristics such as hardness, friability and average weight of the tablets. However, there was a significant influence of polymers composition in the dissolution of the tablets at intervals of 2, 4, 6 and 8 hours of testing. Most formulations showed anomalous transport as the mechanism of drug release. From these data and response surface plots generated by Design Expert® 6.0 software, it was possible to optimize the formulations by restricting the amount of each polymer to obtain a formulation with a double release mechanism, diffusion and relaxation of the hydrated matrix chains.

Introdução: A doença celíaca não tem cura e apresenta como único tratamento a dieta isenta de glúten. Frequentemente observa-se a má absorção de cálcio em celíacos, consequência dos menores níveis de transportadores de cálcio no enterócito desses indivíduos. Os celíacos têm dificuldade em dar sequência ao tratamento dietético devido à escassez de produtos isentos de glúten, tornando fundamental o desenvolvimento de produtos para esta população. Isso pode ser feito por meio do uso de matérias primas isentas de glúten e com valor nutritivo agregado, como o grão de amaranto, e de ingredientes que contribuem para o aumento da absorção de cálcio através de absorção passiva nos colonócitos, como os frutanos inulina e oligofrutose. Objetivo: Desenvolver e otimizar as propriedades nutricionais e sensoriais de produtos à base de amaranto enriquecidos com frutanos, para intervenção nutricional em celíacos. Metodologia: Foram elaborados snacks à base de milho e amaranto (50, 75 e 100%), barras e pães sem glúten, enriquecidos com 4 gramas de frutanos/ porção. Para maximizar a aceitabilidade das barras foi utilizado um planejamento experimental para misturas de amaranto extrusado, estourado e laminado. Para maximizar o valor nutritrivo e a aceitabilidade do pão sem glúten foi utilizado o planejamento experimental para misturas de farinha de arroz, fécula de batata e farinha de amaranto. Os produtos foram caracterizados quanto a composição centesimal, o índice glicêmico (IG) e a carga glicêmica (CG). Também foram avaliadas as propriedades físicas e a aceitabilidade (escala hedônica estruturada de nove pontos) durante o período de armazenamento. Resultados e discussão: Os snacks foram aceitos e apresentaram estabilidade de suas características físicas e da aceitabilidade durante os 135 dias de armazenamento. O efeito combinado do amaranto e dos frutanos gerou redução de 19% do IG e de 56% da CG dos snacks. O amaranto estourado e laminado apresentaram interações sinérgicas para a aceitabilidade das barras (R2(aj)>92%, p=0,00). A formulação à base de amaranto estourado e laminado (½,½) foi diversificada em seis diferentes sabores e apresentou estabilidade de suas propriedades físicas e da aceitabilidade durante os seis meses de armazenamento. A estimativa da resposta glicêmica revelou IG moderado e CG baixa das barras. Pães com 33 e 45% de farinha de amaranto apresentaram destacado valor nutritivo e aceitabilidade. A incorporação de amaranto e de frutanos ocasionou redução de 20% do IG e de até 53% da CG do pão sem glúten. Conclusão: Os produtos desenvolvidos (snacks, barras e pães sem glúten) apresentaram destacado valor nutritivo em relação aos produtos convencionais, atenuação da resposta glicêmica e alta aceitabilidade pelo consumidor, podendo contribuir para uma maior variação e adequação da dieta dos celíacos e também para auxiliar no aumento da absorção de cálcio / Introduction: Celiac disease does not have a cure and the only scientifically proven treatment is strict lifelong adherence to a gluten-free diet. Calcium malabsorption is frequently found in celiac, possibly due to negligible amounts of calcium-binding protein in their enterocytes. Compliance with dietary treatment is often difficult due to the lack of gluten-free products, so it is essential to develop specific products for this population. This can be done through the use of gluten-free raw materials of great nutritional value, such as amaranth grain, and ingredients that contribute to the calcium absorption increasement through passive absorption in colonocytes, such as the fructans inulin and oligofructose. Objective: Develop and optimize the nutritional and sensory properties of amaranth based products enriched with fructans, for nutritional intervention in celiac. Methods: Snacks from blends of corn and amaranth (50, 75 and 100%), amaranth bars and gluten-free bread, all enriched with 4 grams of fructans/ portion, were prepared. A mixture experiment of extruded, popped and flaked amaranth was used to optimize the sensory acceptability of the bars. A mixture experiment of rice flour, potato starch and amaranth flour was used to maximize the nutritional value and sensory acceptability of gluten-free bread. Products chemical composition, glycemic index (GI) and glycemic load (GL), were evaluated. The physical properties and sensory acceptability (nine point hedonic scale) were assessed during the storage time. Results and discussion: Snacks were sensory accepted and maintained their physical characteristics and sensory acceptability during the 135 days of storage. The combined effect of amaranth and fructans resulted in 19% reduction of GI and 56% of GL of snacks. Popped and flaked amaranth present synergistic interactions to sensory acceptability of the bars (R2(adj)>92%, p=0,00). Bars were produced with popped and flaked amaranth (½,½) in six different flavors and its physical properties and sensory acceptability were stable during the six months of storage. The predicted glycemic response showed moderate GI and low GL bars. Breads with 33 and 45% of amaranth flour had higher nutritional value and sensory acceptability. Amaranth and fructans addition led to a reduction of approximately 20% of GI and up to 53% of the GL of gluten-free breads. Conclusion: The developed products (snacks, bars and gluten-free breads) had superior nutritional composition than conventional products, reduced glycemic response, high consumer sensory acceptability, great potential to contribute to variation and adequacy of celiac diet and also help to increase calcium absorption.

Introdução: A doença celíaca não tem cura e apresenta como único tratamento a dieta isenta de glúten. Frequentemente observa-se a má absorção de cálcio em celíacos, consequência dos menores níveis de transportadores de cálcio no enterócito desses indivíduos. Os celíacos têm dificuldade em dar sequência ao tratamento dietético devido à escassez de produtos isentos de glúten, tornando fundamental o desenvolvimento de produtos para esta população. Isso pode ser feito por meio do uso de matérias primas isentas de glúten e com valor nutritivo agregado, como o grão de amaranto, e de ingredientes que contribuem para o aumento da absorção de cálcio através de absorção passiva nos colonócitos, como os frutanos inulina e oligofrutose. Objetivo: Desenvolver e otimizar as propriedades nutricionais e sensoriais de produtos à base de amaranto enriquecidos com frutanos, para intervenção nutricional em celíacos. Metodologia: Foram elaborados snacks à base de milho e amaranto (50, 75 e 100%), barras e pães sem glúten, enriquecidos com 4 gramas de frutanos/ porção. Para maximizar a aceitabilidade das barras foi utilizado um planejamento experimental para misturas de amaranto extrusado, estourado e laminado. Para maximizar o valor nutritrivo e a aceitabilidade do pão sem glúten foi utilizado o planejamento experimental para misturas de farinha de arroz, fécula de batata e farinha de amaranto. Os produtos foram caracterizados quanto a composição centesimal, o índice glicêmico (IG) e a carga glicêmica (CG). Também foram avaliadas as propriedades físicas e a aceitabilidade (escala hedônica estruturada de nove pontos) durante o período de armazenamento. Resultados e discussão: Os snacks foram aceitos e apresentaram estabilidade de suas características físicas e da aceitabilidade durante os 135 dias de armazenamento. O efeito combinado do amaranto e dos frutanos gerou redução de 19% do IG e de 56% da CG dos snacks. O amaranto estourado e laminado apresentaram interações sinérgicas para a aceitabilidade das barras (R2(aj)>92%, p=0,00). A formulação à base de amaranto estourado e laminado (½,½) foi diversificada em seis diferentes sabores e apresentou estabilidade de suas propriedades físicas e da aceitabilidade durante os seis meses de armazenamento. A estimativa da resposta glicêmica revelou IG moderado e CG baixa das barras. Pães com 33 e 45% de farinha de amaranto apresentaram destacado valor nutritivo e aceitabilidade. A incorporação de amaranto e de frutanos ocasionou redução de 20% do IG e de até 53% da CG do pão sem glúten. Conclusão: Os produtos desenvolvidos (snacks, barras e pães sem glúten) apresentaram destacado valor nutritivo em relação aos produtos convencionais, atenuação da resposta glicêmica e alta aceitabilidade pelo consumidor, podendo contribuir para uma maior variação e adequação da dieta dos celíacos e também para auxiliar no aumento da absorção de cálcio / Introduction: Celiac disease does not have a cure and the only scientifically proven treatment is strict lifelong adherence to a gluten-free diet. Calcium malabsorption is frequently found in celiac, possibly due to negligible amounts of calcium-binding protein in their enterocytes. Compliance with dietary treatment is often difficult due to the lack of gluten-free products, so it is essential to develop specific products for this population. This can be done through the use of gluten-free raw materials of great nutritional value, such as amaranth grain, and ingredients that contribute to the calcium absorption increasement through passive absorption in colonocytes, such as the fructans inulin and oligofructose. Objective: Develop and optimize the nutritional and sensory properties of amaranth based products enriched with fructans, for nutritional intervention in celiac. Methods: Snacks from blends of corn and amaranth (50, 75 and 100%), amaranth bars and gluten-free bread, all enriched with 4 grams of fructans/ portion, were prepared. A mixture experiment of extruded, popped and flaked amaranth was used to optimize the sensory acceptability of the bars. A mixture experiment of rice flour, potato starch and amaranth flour was used to maximize the nutritional value and sensory acceptability of gluten-free bread. Products chemical composition, glycemic index (GI) and glycemic load (GL), were evaluated. The physical properties and sensory acceptability (nine point hedonic scale) were assessed during the storage time. Results and discussion: Snacks were sensory accepted and maintained their physical characteristics and sensory acceptability during the 135 days of storage. The combined effect of amaranth and fructans resulted in 19% reduction of GI and 56% of GL of snacks. Popped and flaked amaranth present synergistic interactions to sensory acceptability of the bars (R2(adj)>92%, p=0,00). Bars were produced with popped and flaked amaranth (½,½) in six different flavors and its physical properties and sensory acceptability were stable during the six months of storage. The predicted glycemic response showed moderate GI and low GL bars. Breads with 33 and 45% of amaranth flour had higher nutritional value and sensory acceptability. Amaranth and fructans addition led to a reduction of approximately 20% of GI and up to 53% of the GL of gluten-free breads. Conclusion: The developed products (snacks, bars and gluten-free breads) had superior nutritional composition than conventional products, reduced glycemic response, high consumer sensory acceptability, great potential to contribute to variation and adequacy of celiac diet and also help to increase calcium absorption.