L'hématopoïèse est le processus développemental qui permet la formation des cellules qui composent le sang. Au niveau moléculaire, de nombreux facteurs de transcription permettent une régulation fine de ce processus et la dérégulation de leur activité, en affectant la différenciation ou la prolifération des cellules sanguines, peut conduire à l'apparition d'hémopathies telles que les leucémies. De manière intéressante, de nombreux gènes contrôlant l'hématopoïèse sont conservés entre la Drosophile et l'homme. Ces dernières années, cet insecte a donc émergé en tant que modèle pour l'étude du développement normal et pathologique des cellules hématopoïétiques. En tirant profit de cette conservation, mon travail de thèse a visé à caractériser, chez la Drosophile, le rôle et le mode d'action des protéines de la famille " Myeloid Leukemia Factor " (MLF). En effet, bien que le membre fondateur de cette famille soit impliqué dans le développement de Leucémies Aigües Myéloïdes chez l'homme, ces protéines restent très peu caractérisés. Les travaux réalisés dans l'équipe montrent que MLF contrôle l'homéostasie du système sanguin de la Drosophile, et qu'un aspect conservé de la fonction des protéines MLF est de réguler l'activité de facteurs de transcription de type RUNX dont Lozenge (LZ). Dans ce contexte, j'ai cherché à déterminer plus précisément la fonction de MLF dans l'hématopoïèse et à comprendre comment MLF régule les facteurs RUNX. In vivo, j'ai montré que MLF contrôle non seulement le nombre de cellules sanguines RUNX+/LZ+ mais aussi leur différenciation en "cellules à cristaux". L'établissement par RNAseq du transcriptome de ces cellules en contexte sauvage ou mutant pour mlf m'a permis d'identifier de nouveaux marqueurs de ce lignage et de montrer que mlf régule l'expression de nombre d'entre eux. De plus j'ai mis en évidence que ces deux aspects de la fonction de mlf passent par la régulation de LZ. Ainsi, bien que lz soit nécessaire au développement des cellules à cristaux, une diminution de son expression s'accompagne d'une augmentation du nombre de ces cellules qui présentent alors des caractéristiques " hyper-différenciées " et une sur-activation de la voie de signalisation Notch. Ces données mettent en exergue l'importance de la régulation du niveau du facteur RUNX LZ par MLF au cours de l'hématopoïèse. D'autre part, en utilisant une lignée de cellules sanguines de Drosophile en culture (cellules Kc167), j'ai pu montrer que MLF régule post-traductionnellement le niveau de LZ et que MLF et LZ interagissent physiquement. Pour ouvrir de nouvelles pistes quant aux mécanismes moléculaires d'action de MLF, j'ai également cherché ses partenaires par spectrométrie de masse. J'ai ainsi identifié la protéine chaperonne DNAJ1/HSP40 et j'ai pu mettre en évidence que ce partenaire de MLF est aussi impliqué dans la régulation de l'activité et du niveau d'expression de LZ en culture cellulaire. J'ai ensuite généré un mutant de ce gène chez la Drosophile par CRISPR et j'ai pu montrer qu'il contrôle lui aussi le développement des cellules sanguines LZ+, probablement en interaction avec MLF. Mes résultats suggèrent donc que MLF pourrait faire partie d'un complexe chaperon impliqué dans le contrôle de l'activité de LZ et dans l'hématopoïèse. / Haematopoiesis is the developmental process responsible for the formation of all blood cell types. At the molecular level, many transcription factors allow tight regulation of this process and deregulation of their activity, by affecting blood cell proliferation or differentiation, can lead to the appearance of various diseases including leukaemia. Interestingly, many genes implicated in haematopoiesis are conserved between Drosophila and human. Consequently, this insect has emerged as a potent model to study normal and pathological blood cell development. Taking advantage of this conservation, my thesis aimed at characterizing the role and mode of action of the "Myeloid Leukemia Factor" (MLF) family in Drosophila. Indeed, although the founding member of this family is involved in the development of Acute Myeloid Leukaemia in humans, this family remains poorly characterised. Previous work showed that MLF controls Drosophila blood cell homeostasis and that one conserved aspect of MLF function is to regulate the activity of RUNX transcription factor activity, including that of the Drosophila hematopoietic factor LOZENGE (LZ). Further to these results, I sought to determine more precisely MLF function in haematopoiesis and its molecular mechanism of action on RUNX factors. In vivo, I showed that mlf controls not only the number of LZ + blood cells but also their differentiation into "crystal cells. Notably, the establishment of wild type or mlf-/- LZ+ cells transcriptome by RNAseq allowed me to identify new markers for this lineage and revealed that mlf regulates the expression of a large number of them. Interestingly, I found that mlf controls both LZ+ cell number and their differentiation by regulating LZ level. Indeed, although lz is required for crystal cell development, a decrease in lz level is associated with increased LZ+ cell number and these cells exhibit "hyper-differentiated" phenotypes as well as Notch signalling pathway over-activation. These data underline the crucial role of RUNX level regulation by MLF for normal blood cell development. In parallel, using a Drosophila blood cell line (Kc167 cells), I showed that MLF physically interacts with LZ and post-translationally regulates its level. To open new leads concerning the molecular mode of action of MLF, I undertook a proteomic approach to identify its partners. Thereby, I found that the chaperon protein DNAJ1/HSP40 binds to MLF and I demonstrated that DNAJ1 is also implicated in the regulation of LZ level and activity in Kc cells. Using a CRISPR approach, I then generated a null dnaj1 allele in Drosophila and its phenotypic characterisation allowed me to show that DNAJ1 also controls the development of LZ+ blood cells, probably in interaction with MLF. All together, my results suggest that MLF could be part of a " chaperon " complex involved in controlling RUNX activity and haematopoiesis.

Cette recherche part du concept de champ éditorial de Pierre Bourdieu, en tant qu'espace relativement autonome et capable de retraduire, selon sa logique propre et à travers les stratégies éditoriales, les forces économiques, politiques et culturelles qui lui sont extérieures. Nous émettons l'hypothèse de l'existence d'un sous-champ de l'édition féministe doté des mêmes attributs que le champ éditorial. Dans la mesure où l'édition participe du débat féministe, ce sous-champ éditorial est aussi une composante du champ militant. Son évolution est liée à celles du Mouvement de Libération des Femmes : l'édition a ainsi représenté une voie de légitimation pour le mouvement féministe, tandis que le MLF a modifié les frontières du champ éditorial. En effet, à partir des positions éditoriales, des prises de positions ont émergé dans le choix et la manière de publier le féminisme et les femmes. Sur le marché des biens littéraires, les revendications du MLF se sont d'abord élargies à des réflexions d'ordre esthétique, à l'avant-garde du champ. L'objectif était alors d'intégrer les strates du pouvoir culturel à travers des processus d'institutionnalisation. Ensuite, l'édition féministe a doté les agents du champ éditorial et ceux du champ militant en capitaux spécifiques. Ce genre d’édition, dans le cadre de l'économie de marché contemporaine, a généré des échanges intenses sur les plans militant et littéraire, y compris au niveau international (salons, traduction, manifestes, etc.). Enfin, les mutations du féminisme se sont traduites par des stratégies (risquées) de reconversion qu'illustrent les éditions Des Femmes dans leur politique de maintien dans le champ éditorial "cultivé" et sur le marché des idées "militantes" / This research is based on the concept of champ éditorial (publishing field) from Pierre Bourdieu, as a space which is relatively autonomous and able to reinterpret economic, political and cultural powers external to it, with respect to its own logic and through publishing strategies. We venture the hypothesis that feminist publishing comprises a subfield which has the same features as the publishing field. Inasmuch as publishing is part of the feminist debate, this publishing subfield is also included in the activist field. Its development reflects that of the Mouvement de Libération des Femmes : publishing has been a mouthpiece and a legitimization path for feminism, while the MLF has changed the publishing field’s boundaries. Indeed, from publishing perspectives, positions were adopted with regard to decision making and the way for publishing feminism and women. On literature goods market, claims from MLF extended to reflections related to aesthetics at the forefront of the field. The objective was then to incorporate power layers through institutionalization processes. Afterwards, feminist publishing provided both publishing field agents and activist field agents with specific assets. Feminist publishing, in the context of the contemporary market economy, generated strong exchanges as far as activism and literature were concerned, also at the international level (shows, translation, manifestoes, etc.). Finally, feminism mutations resulted in reconversion strategies illustrated by éditions Des Femmes , whose policy endeavoured to remain in the publishing field and on the market of ideas

L'hématopoïèse est le processus de formation des cellules sanguines différenciées à partir de cellules souches hématopoïétiques. Ce processus est étroitement contrôlé par l'intégration de signaux de développementaux et homéostatiques pour assurer une production équilibrée des différents types de cellules sanguines. Au niveau moléculaire, la régulation de ce processus est médiée par un certain nombre de facteurs de transcription, en particulier par les membres de la famille RUNX. Ainsi, des mutations affectant les membres de cette famille peuvent entrainer une déréglementation du programme de différenciation hématopoïétique et causer des hémopathies, dont des leucémies. D'une manière intrigante, de nombreux régulateurs de la transcription et des voies de signalisation contrôlant le développement des cellules sanguines sont évolutivement conservés des humains à Drosophila melanogaster, qui est donc utilisée comme organisme modèle pour étudier les mécanismes sous-jacents à la spécification des lignages sanguins et au contrôle de l'homéostasie des cellules sanguines. Les membres de la famille Myeloid Leukemia Factor (MLF) ont été impliqués dans l'hématopoïèse et dans la transformation oncogénique des cellules sanguines, mais leur fonction et leur mécanisme d'action moléculaire restent insaisissables. Des travaux précédents chez la Drosophile ont montré que MLF stabilise le facteur de transcription de type RUNX Lozenge (LZ) et contrôle le nombre de cellules sanguines LZ+. Au cours de ma thèse, j'ai cherché à déchiffrer le mécanisme moléculaire d'action de MLF sur Lozenge dans les cellules sanguines. Par une approche protéomique puis par des expériences de co-immunoprécipitation dans les cellules de Drosophile Kc167, nous avons identifié le co-chaperon de type Hsp40 DnaJ-1, et son partenaire le chaperon Hsc70-4, comme deux partenaires de MLF. De façon importante, nous avons montré que l'inhibition de l'expression de DnaJ-1 ou de Hsc70-4 dans les cellules Kc167 induit une réduction du niveau de protéine Lozenge et une diminution de sa capacité à activer la transcription très semblable à celles observées suite à l'inhibition de l'expression de MLF. De plus, la sur-expression de mutants de DnaJ-1 incapables d'activer le chaperon Hsc70-4 entraîne aussi une réduction du niveau de Lozenge et de sa capacité de transactivation et des expériences de coimmunoprécipitation montrent que Lozenge interagit avec MLF, DnaJ-1 et Hsc70-4. Nos résultats suggèrent donc que MLF agit au sein d'un complexe chaperon composé de DnaJ-1 et Hsc70-4 pour contrôler le niveau de Lozenge. En utilisant différents mutants de MLF ou DnaJ-1, nous avons montré que MLF et DnaJ-1 interagissent ensemble et avec Lozenge via des domaines phylogénétiquement conservés. D'autre part, des expériences de GST " pull down " in vitro suggèrent que ces trois protéines peuvent interagir ensemble directement. Nous proposons donc que MLF et DnaJ-1 contrôlent le niveau de protéine Lozenge en interagissant avec elle et en favorisant son repliement et/ou sa solubilité via l'activité chaperon de Hsc70-4. En parallèle, nous avons étudié la fonction de DnaJ-1 in vivo dans le développement des cellules sanguines de la Drosophile. Nos résultats montrent que, comme mlf, la perte de dnaj-1 s'accompagne d'une augmentation de la taille et du nombre des cellules sanguines LZ+, ainsi que d'une hyperactivation de la voie de signalisation Notch dans ces cellules. Nos résultats suggèrent que des hauts niveaux de Lozenge sont nécessaires pour contrôler le nombre et la taille des cellules LZ+ et pour inhiber l'expression de Notch. Nous proposons que le complexe MLF/DnaJ-1 contrôle le développement du lignage LZ+ en régulant le niveau de protéine Lozenge, et ainsi le niveau d'activité de la voie Notch. En conclusion, nos résultats ont mis à jour un lien fonctionnel entre MLF, le co-chaperon de type Hsp40 DnaJ-1 et un facteur de transcription de type RUNX, qui pourrait être conservé dans d'autres espèces. / Hematopoiesis is the process of formation of fully differentiated blood cells from hematopoietic stem cells (HSCs). This process is tightly controlled by the integration of developmental and homeostatic signals to ensure the generation of an appropriate number of each blood cell type. At the molecular level, the regulation of this developmental process is mediated by a number of transcription factors, especially by members of the RUNX family, and mutations affecting these factors are at the origin of numerous hemopathies, including leukemia. Intriguingly, many transcriptional regulators and signaling pathways controlling blood cell development are evolutionarily conserved from humans to Drosophila melanogaster. Hence, the fruit fly has become a potent and simplified model to study the mechanisms underlying the specification of blood cell lineages and the regulation of blood cell homeostasis. Members of the Myeloid Leukemia Factor (MLF) family have been implicated in hematopoiesis and in oncogenic blood cell transformation, but their function and molecular mechanism of action remain elusive. Previous work in Drosophila showed that MLF stabilizes the RUNX transcription factor Lozenge (LZ) and controls the number of LZ+ blood cells. During my PhD, I sought to further decipher the molecular mechanism of action of MLF on Lozenge during blood cell development. Using a proteomic approach in Drosophila Kc167 cells, we identified the Hsp40 co-chaperone family member DnaJ-1 and its chaperone partner Hsc70-4 as two partners of MLF. These interactions were confirmed by co-immunoprecipitations and in vitro pull-down assays. Importantly, we found that knocking down DnaJ-1 or Hsc70-4 expression in Kc167 cells caused a reduction in the level of Lozenge protein and a concomitant decrease in Lozenge transactivation activity, which were very similar to those caused by MLF knock-down. Similarly, over-expression of two DnaJ-1 mutants that are unable to stimulate the chaperone activity of Hsc70-4 also decreased Lozenge level and impaired its capacity to activate transcription. These results suggest that MLF could act within a chaperone complex composed of DnaJ-1 and Hsc70-4 to control Lozenge stability and activity. Along that line, we showed by co-immunoprecipitation that Lozenge interacts with MLF, DnaJ-1 and Hsc70-4, respectively. Using various truncated mutants of MLF or DnaJ-1, we showed that MLF and DnaJ-1 interact and together with Lozenge through their conserved MLF homology domain (MHD) and C-terminal region, respectively. Furthermore, in vitro GST pull-down assays suggested that the interactions between MLF, DnaJ-1 and Lozenge are direct. Thus, we propose that MLF and DnaJ-1 control Lozenge protein level by interacting with it and by promoting its folding and/or solubility via the Hsc70 chaperone machinery. In parallel, we assessed DnaJ-1 function in Drosophila blood cells in vivo using a null allele of dnaj-1 generated by CRISPR/Cas9 technique. We found that, like mlf, dnaj-1 mutation leads to an increase in the number and size of LZ+ blood cells, as well as to an over-activation of the Notch signaling pathway in these cells. Moreover, our data suggested that high levels of active Lozenge are required to control the number and size of LZ+ blood cells, and to down-regulate Notch expression. We propose that the MLF/DnaJ-1 complex controls LZ+ blood cell development in vivo by regulating Lozenge protein level/activity and thereby Notch pathway activation. In sum, our results establish a functional link between MLF, the Hsp40 co-chaperone DnaJ-1 and the RUNX transcription factor Lozenge, which could be conserved in other species.

MLF est un système de types combinant le polymorphisme implicite de seconde classe de ML avec le polymorphisme de première classe mais explicite du Système F. Nous proposons une représentation des types de MLF qui superpose un graphe acyclique orienté du premier ordre (encodant la structure du type avec partage) et un arbre inversé (encodant la structure de lieurs du type). Cela permet une définition simple et directe de l'instance sur les types, qui se décompose en une instance sur la structure du type, des opérations simples sur l'arbre de lieurs, et un contrôle acceptant ou rejetant ces opérations. En utilisant cette représentation, nous présentons un algorithme d'unification sur les types de MLF ayant une complexité linéaire.<br /><br />Nous étendons ensuite les types graphiques en un système de contraintes graphiques permettant l'inférence de types à la fois pour ML et MLF. Nous proposons quelques transformations préservant la sémantique de ces contraintes, et donnons une stratégie pour utiliser ces transformations afin de résoudre les contraintes de typage. Nous montrons que l'algorithme résultant a une complexité optimale pour l'inférence de types dans MLF, et que, comme pour ML, cette complexité est linéaire sous des hypothèses raisonnables.<br /><br />Enfin, nous présentons une version à la Church de MLF, appelée xMLF, dans laquelle tous les paramètres de fonctions, toutes les abstractions de type et toutes les instantiations de types sont explicites. Nous donnons des règles de réduction pour réduire les instantiations de types. Le système obtenu est confluent lorsque la réduction forte est autorisée, et vérifie la propriété de réduction du sujet. Nous montrons aussi le lemme de progression pour des stratégies faibles de réduction, dont l'appel par nom et l'appel par valeur en restreignant ou non le polymorphisme aux valeurs. Nous proposons un encodage de MLF dans xMLF qui préserve les types, ce qui assure la sureté de MLF.

in English This dissertation deals with one form of language contact in today's Dutch: the 'intrasentential codeswitching' between Dutch and English. The term 'intrasentential codeswitching' refers to such a bilingual situation in which the two languages have unequal roles: the so called matrix language (here: Dutch) determines the grammatical structure of codeswitching, and the so called embedded language (here: English) provides elements of various length which are inserted/embedded into the matrix frame. The definition of codeswitching which sees the phenomenon as a kind of insertion is based on Myers-Scotton's theories (1992, 2001, 2005) introduced in Matrix Language Frame Model (MLF-model). It is a structural model based on neuro- and psycho-linguistic research of language formation. The outcome of the research is a formulation of a set of grammatical hypotheses and principals which explain the codeswitching structure and which the author declares to be universally applicable to all language pairs. In this research, the Dutch-English codeswitching has been examined from a grammatical point of view. The research material consists of a written corpus, which contains 430 examples of Dutch-English mixed sentences. First of all, a morphological and syntactical analysis of the corpus has been...

Operational transconductance amplifier and capacitor (OTA-C) filters have outstood among different types of filter due to high frequency and low power capabilities in the main stream digital CMOS technology. They have been widely used in computer hard disk drive (HDD) and wireless communication transceivers. OTA-C filters based on cascade and passive ladder simulation are well-known. However, multiple loop feedback (MLF) OTA-C filters which have certain advantages still have the scope for further research. So far there have been no explicit formulas for current-mode leapfrog (LF) filter design and performance evaluation of current-mode MLF OTA-C filters are still lacking. From application viewpoints, read channels for computer hard disk drives require very high frequency continuous-time filters. This automatically disqualifies active- RC/MOSFET-C filters and OTA-C filters become the only solution. In wireless communications, active-RC/MOSFET-C filters have been proved useful for mobile systems whose baseband frequency falls below a few MHz. However, for wireless LANs with the frequency of several tens of MHz, OTA-C filters are a strong candidate. Whilst in HDD read channels, cascaded OTA-C architectures have been most utilized and in wireless receivers, OTA-C structures based on ladder simulation have been popular, MLF OTA-C filters have not been practically used in either of the applications. This thesis describes some novel designs and applications of multiple loop feedback OTA-C filters with extensive CMOS simulations. Analogue filters for computer hard disk drive systems are first reviewed; the state of the art and design considerations are provided. Three VHF linear phase lowpass OTA-C filters are then designed, which include a seventh-order and a fifth-order current-mode filter based on the follow-the-leader-feedback (FLF) structure and a seventh-order voltage-mode filter using the inverse FLF (IFLF) configuration. These filters all have very low power consumption. The synthesis and design of general current-mode LF OTA-C filters are conducted next. Iterative design formulas for both all-pole and finite-zero functions are derived and explicit formulas for up to sixth-orders are given. These formulas are very easy to use for designing any type of characteristics. Subsequently, linear phase lowpass OTA-C filter design for HDD read channels using LF structures are investigated in details. A current-mode filter and a voltage-mode filter using the fifth-order LF structure are presented. The two filters can operate up to 800MHz and have very small passband phase ripple. Analogue filters for wireless communication baseband applications are also reviewed thoroughly in this thesis, where the design of a fourth-order current-mode FLF Butterworth lowpass OTA-C filter for multi-standard receivers is presented. Then two fifth-order current-mode elliptic lowpass OTA-C filters based on respective LF and FLF structures for wireless communication baseband are designed. Fifth-order voltage-mode IFLF and LF elliptic lowpass filters are also presented. All these MLF baseband filters designed can operate up to 40MHz to cover all important wireless and mobile standards. Simulations show that the LF structures have better dynamic range and stopband attenuation performances than the FLF and IFLF configurations.