Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-09-04T17:57:43Z No. of bitstreams: 1 Viviane Rocha. Estratégia para reduzir a cardiotoxicidade da doxorrubicina...pdf: 3422258 bytes, checksum: 5da22d5d62cd5934fc79f23c2445b6c3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-04T17:57:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Viviane Rocha. Estratégia para reduzir a cardiotoxicidade da doxorrubicina...pdf: 3422258 bytes, checksum: 5da22d5d62cd5934fc79f23c2445b6c3 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A Dox é um quimioterápico da classe das antraciclinas amplamente utilizado no tratamento de tumores malignos sólidos e hematológicos. Apesar de sua eficácia no tratamento antineoplásico, a cardiotoxicidade é o principal fator limitante para o uso da Dox na clínica médica. Embora o dano cardíaco induzido pela Dox pareça ser multifatorial, uma das hipóteses mais prevalentes é a de que o dano celular seja induzido por radicais livres, e há muitas evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como principais alvos da toxicidade da Dox. Esse dano oxidativo pode ser potencialmente limitado com o uso de antioxidantes. No presente trabalho, foi avaliada a eficácia protetora do ácido lipoico, um antioxidante universal, sobre a cardiotoxicidade induzida pela Dox em camundongos in vivo, e sua interferência nos efeitos anticâncer foi investigada in vitro em células de melanoma de camundongo B16F10. A toxicidade da Dox induzida por uma dose única intraperitoneal (i.p.) de 20 mg/kg foi verificada por redução significativa do peso após cinco dias (p<0,001), aumento da atividade sérica de CK total após 48 horas (p<0,05) e elevação da concentração de malondialdeído após 24 horas em mitocôndrias cardíacas (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,001). O pré-tratamento com ácido lipoico (200 mg/kg, i.p., por dois dias, 72 horas antes da Dox) reduziu significativamente a peroxidação lipídica das mitocôndrias cardíacas, sugerindo o potencial antioxidante do ácido lipoico em reduzir a cardiotoxicidade induzida pela Dox. Além disso, o ácido lipoico não interferiu significativamente na atividade antitumoral da Dox sobre células de melanoma B16F10 in vitro. / Doxorubicin is a chemotherapeutic of the anthracycline class widely used in the treatment of solid and haematopoietic malignancies. Despite their efficacy in the antineoplastic treatment, cardiotoxicity is the main limiting factor to the use of Dox at the medical clinic. Although doxorubicin-induced cardiac damage appears to be multifactorial, one of the most prevalent assumptions is that cellular damage is induced by free radicals, and there is much evidence pointing to cardiac mitochondria as primary targets of the toxicity of Dox. This oxidative injury may be potentially limited by the use of antioxidants. In this study, the protective efficacy of lipoic acid, a universal antioxidant, on Dox-induced cardiotoxicity was evaluated in mice in vivo, and its interference in anticancer effects was investigated in vitro in mouse B16F10 melanoma cells. The Dox-induced toxicity by a single intraperitoneal (i.p.) injection of 20 mg/kg body weight was verified by a significant reduction in body weight after five days (p<0.001), increased serum activity of total creatine kinase after 48 hours (p<0.05) and increase in malondialdehyde levels after 24 hours in cardiac mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.001). Pretreatment with lipoic acid (200 mg/kg body weight, i.p., for two days, 72 hours prior to Dox) significantly reduced the lipid peroxidation of cardiac mitochondria, suggesting the antioxidant potential of lipoic acid in reducing the cardiotoxicity induced by Dox. In addition, lipoic acid did not significantly affect the antitumor activity of Dox on B16F10 melanoma cells in vitro