Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Ce projet s'intéresse à l'une des composantes importantes des programmes de surveillance de la santé en milieu de travail, c'est-à-dire la surveillance biologique de l'exposition interne à des agents potentiellement nocifs. L'interprétation de la relation exposition externe/exposition interne est souvent déficiente et notre capacité de prévoir les conséquences des modifications des conditions de travail n'est pas très élevée. Puisque la réalité du milieu de travail est telle que l'exposition ne peut être envisagée comme se déroulant sous des conditions standards, la disponibilité d'un outil facilitant l'interprétation des données de surveillance biologique représenterait un avantage certain. Dans la recherche de tests de surveillance biologique de l'exposition en milieu de travail, l'utilisation de l'air expiré comme matrice biologique présente un intérêt certain. Dans le but de faciliter l'interprétation de ces tests, nous avons développé des modèles de simulation pharmacocinétique à base physiologique. Bien que déjà disponibles dans le cas de certains solvants organiques volatiles liposolubles, ces modèles n'ont pas connu une utilisation très répandue dans le cas des solvants hydrosolubles. Leur utilisation était limitée du fait d'une modélisation inadéquate de l'élimination des solvants inchangés dans l'air expiré. L'objectif général de notre projet était de jeter les bases théoriques et pratiques d'un programme de surveillance biologique de l'exposition aux solvants organiques volatiles suivants par la mesure de leurs vapeurs dans l'air expiré : le toluène (TOL), le xylène (XYL), le trichloroéthylène (TRI), le 1,1,1-trichloroéthane (1,1,1-TRI), tous liposolubles, et l'acétone (ACE), hydrosoluble. En utilisant à la fois une approche expérimentale faisant appel à des sujets humains et une approche de simulation toxicocinétique, nous avons donc : Développé des modèles de simulation toxicocinétique à base physiologique décrivant l'absorption par inhalation, ainsi que la distribution et l'élimination de ces solvants chez l'humain et permettant éventuellement de prédire leur cinétique dans l'air expiré, le sang et l'urine ; Expérimenté en laboratoire, chez des volontaires sains, l'influence de la concentration d'exposition, et de la répétition de l'exposition (scénario 1), de la durée de l'exposition (scénario 2), de la variation intra-journalière de la concentration d'exposition (scénario 3) et de la charge de travail (scénario 4) sur la cinétique d'absorption et de disposition de ces solvants, au moyen de la mesure de la concentration des solvants ou de leur(s) métabolite(s) dans l'air expiré, le sang et l'urine des volontaires ; Calibré les modèles développés à l'étape 1 à l'aide des résultats expérimentaux obtenus à l'étape 2 lors des études portant sur l'influence de la concentration d'exposition et de la répétition de l'exposition (scénario 1) ; Validé les modèles développés à l'étape 1 en comparant les valeurs des mesures effectuées à l'étape 2 (scénarios 2 à 4) avec les prédictions faites à l'aide des modèles calibrés à l'étape 3. Ces travaux ont démontré que la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) représente un outil très performant pour l'interprétation des données de surveillance biologique. Une fois validés, ces modèles permettent d'analyser de multiples situations d'exposition, sans avoir à recourir systématiquement à l'expérimentation animale ou humaine. Cette approche est de plus en plus reconnue comme permettant de faire des choix judicieux quant à la matrice à utiliser en surveillance biologique, et quant au moment propice pour recueillir les échantillons biologiques.

Les pyréthrinoïdes sont des insecticides auxquels la population est quotidiennement exposée. Le composé parent est suspecté d’induire des perturbations neuronales et hormonales chez l’homme. Au sein de cette famille, la perméthrine (mélange d’isomère cis et trans) est le composé le plus utilisé dans le traitement des intérieurs de maison. Dans ce travail de thèse, nous proposons de développer un modèle PBPK pour la perméthrine et certains de ses métabolites urinaires, utilisés comme biomarqueurs d’exposition, et d’évaluer les interactions métaboliques des deux isomères. Trois étapes ont été suivies. Une méthode analytique par GC-MS/MS a été développée pour doser simultanément les composés dans les différentes matrices. Un modèle PBPK de la perméthrine chez le rat a été associé à un modèles PBPK réduit du DCCA et empirique du 4’-OH-PBA et du 3-PBA. Les paramètres toxicocinétiques de chaque composé ont été estimés dans un cadre Bayésien à partir d’expériences in vivo menées à la dose orale de 25 mg/kg de cis- ou trans-perméthrine chez le rat. Le modèle PBPK de la perméthrine a été vérifié sur des données de cinétique d’un mélange cis/trans. Le métabolisme hépatique de chaque composé a été quantifié chez l’homme sur des hépatocytes primaires dans des conditions optimales pour l’extrapolation in vitro-in vivo, en incubant les isomères séparément et en mélange. Ce travail de thèse souligne la possibilité d’établir un modèle PBPK générique pour les pyréthrinoïdes. L’absence d’interaction entre les isomères au niveau in vitro et lors de la vérification du modèle PBPK de la perméthrine pourrait simplifier la caractérisation de l’exposition à un mélange de pyréthrinoïdes. / Population is largely exposed to pyrethroids, an insecticide family. The parent compound is suspected to induce neuronal and hormonal modifications in humans. Among this family, permethrin, a mixture of isomers cis/trans, is mainly used in house tratments. In this PhD project, we developed a PBK model of permethrin and some urinary metabolites uses as biomarkers of exposure. The matabolic interactions between the two isomers were also evaluated. A three steps strategy was followed. An analytical method by GC-MS/MS was developed to measure these compounds simultaneously in the different matrices. A PBPK of permethrin in rat was associated to a reduced PBPK model of DCCA and a 2-compartment model of 4'-OH-PBA and 3-PBA. The toxicokinetics parameters of each compound were estimated in a Bayesian framework from in vivo experiments in rats orally dosed with 25 mg/kg of cis- or trans permethrin. The PBPK model of permethrin was validated on the kinetic data of a mixture of permethrin. The hepatic metabolism was quantified in humans in primary hepatocytes in optimal conditions for in vitro-in vivo extrapolation, by incubating the isomers separately and as a mixture. This work underlines that a general PBPK model for Type 2 pyrethroids can be considered for the parent compound The lack of interaction between isomers during in vitro experiments and the validation of the PBPK model of permethrin could simplify the characterization of the exposure to a mixture of pyrethroids.