The purpose of this thesis was to design and implement a hierarchical approach to visualization of the chemical space. Such visualization is a challenging yet important topic used in diverse fields ranging from material engineering to drug design. Especially in drug design, modern methods of high- throughput screening generate large amounts of data that would benefit from hierarchical analysis. One possible approach to hierarchical classification of molecules is a structure based classification based on molecular scaffolds. The scaffolds are widely used by medicinal chemists to group molecules of similar properties. A few scaffold-based hierarchical visualization methods have been proposed. However, to our best knowledge, there exists no tool that would provide a scaffold-based hierarchical visualization of molecular data sets on the background of known chemical space. In this thesis, such tool was created. First, a scaffold tree hierarchy based on ring topologies was designed. Next, this hierarchy was used to analyze frequency of scaffolds extracted from molecules in PubChem Compound database. Subsequently, the PubChem Compound scaffold frequency data was used as a background for visualization of molecular data sets. The visualization is performed by a client-server application implemented as a part of...

Le questionnement initial de ce mémoire s’intéresse, du point de vue du questionnement curriculaire, à l’usage des logiciels de visualisation moléculaire (VM) dans l’enseignement des sciences de la vie et de la Terre (SVT) en France. La réalisation d’une revue de littérature sur l’enseignement à l’aide de la VM a fait émerger que les logiciels de VM peuvent aider à cet enseignement. Cependant, nous n’avons pas trouvé d’étude qui s’intéresse aux usages des logiciels de VM dans l’enseignement. Le terme « usage » se réfère ici à une habitude contrairement au terme « utilisation » qui a une connotation ponctuelle. Ainsi, nous avons mis en place une méthodologie composite en nous appuyant sur les questions curriculaires (Martinand, 2000) afin de mieux connaître les usages des logiciels de VM. Nous avons appréhendé le curriculum prescrit à travers l’analyse des programmes officiels depuis le début des années 1990, l’analyse des sujets du baccalauréat et l’analyse des rapports de concours de recrutement des enseignants (agrégation et CAPES). Nous avons inféré le curriculum potentiel à travers l’étude de manuels scolaires, les formations académiques, les sites académiques, les « traces » trouvées sur le web et des entretiens avec des enseignants. Nous avons inféré le curriculum co-produit à travers des observations en classe et des entretiens avec des enseignants. Enfin, nous avons réalisé un entretien avec un acteur ayant joué un rôle majeur dans l’introduction de ces logiciels afin de mieux comprendre les processus à l’œuvre dans l’usage de ces logiciels. Nous sommes arrivés à la conclusion qu’il semble y avoir une « saturation » de l’usage de ces logiciels. Elle se traduit par un usage ayant peu varié ces dix dernières années qui consiste en un usage pour un ou deux TP par an pour chaque classe du lycée. Les activités qui utilisent ces logiciels semblent être très guidées (protocolaires) et apparaissent mettre très peu l’accent sur l’aspect modèle des représentations moléculaires, se contentant plutôt de donner à voir ces représentations. Alors qu’à l’origine, ces logiciels ont été introduits pour amener les pratiques scientifiques en classe, nous pouvons nous interroger sur cette saturation. Pour savoir si c’était le cas des autres logiciels en SVT, nous avons étudié leur usage en reprenant la méthodologie utilisée précédemment. Ainsi, il apparaît que l’usage de ces logiciels, comme ceux des logiciels de VM, semble réservé à une ou deux séances dans l’année au travers d’activités qui semblent assez protocolaires. Enfin, nous avons noté un contraste entre la volonté affichée d’incorporer les TIC dans l’éducation et un usage que nous avons inféré où cet usage semble en décalage avec les attentes du programme. Nous avons également envisagé la possibilité de penser de nouvelles activités grâce aux pratiques scientifiques de référence en lien avec la VM. Pour cela, nous avons analysé des articles scientifiques, réalisé des entretiens avec des chercheurs et effectué un stage de 3 semaines dans un laboratoire. Il apparaît qu’il semble préférable de se recentrer au lycée sur des activités visant à acquérir les fondamentaux concernant la VM et d’envisager plutôt des activités d’investigation pour le début du supérieur. / The initial question of this thesis focuses, from a curriculum questioning point of view, on the use of molecular visualization (MV) software in the teaching of “sciences de la vie et de la Terre” (SVT) in France which are the equivalent of biology and geology. The achievement of a literature review about teaching using the MV made it clear that MV software can help this teaching. However, we did not find any study focusing on the uses of MV software in education. We developed a composite methodology relying on curricular issues (Martinand, 2000) to get a better understanding of the uses of VM software. We apprehended the prescribed curriculum through the analysis of official programs since the early 1990s, the analysis of baccalaureate subjects and analysis of reports of competitives examinations to be a teacher (agrégation and CAPES). We inferred the potential curriculum through the study of textbooks, academic training, academic sites, the "traces" found on the web and interviews with teachers. We inferred the curriculum co-produced through classroom observations and interviews with teachers. Finally, we conducted an interview with an actor who played a major part in the introduction of these software to understand better the processes involved in the use of these software. We got to the conclusion that there seems to be a "saturation" of the use of these software. It results in a use with little change in the last ten years that consists of a use for one or two practical works per year for each class of the high school. Activities that use these software seem to be very guided (protocol) and appear to put very little emphasis on the molecular aspect of molecular representations, instead simply give to see these representations. While originally, these programs have been introduced to bring scientific practices in the classroom, we may question this saturation. To determine if this was the case with other software in biology, we studied their use in using the methodology previously used. Thus, it appears that the use of these software, such as MV software seems restricted to one or two sessions a year through activities that seem quite formal (very guided). Finally, we noted a contrast between the declared will to incorporate ICT in education and a use we inferred where this practice seems at odds with the expectations of the program. We also considered the possibility of thinking of new activities through scientific practices of reference in relation to the MV. In order to do this, we analyzed scientific articles, conducted interviews with researchers and completed an internship for 3 weeks in a laboratory. It appears that it would seem preferable to focus in high school on activities to acquire the fundamentals concerning the MV and rather consider investigative activities for the beginning of the university.

Les modèles physiques moléculaires sont depuis longtemps utilisés dans le domaine de la biologie structurale et de la chimie. Malgré l’apparition de représentations numériques qui offrent une grande variété de visualisations moléculaires dynamiques et permettent notamment d’analyser visuellement les résultats de simulations, les modèles physiques moléculaires sont encore fréquemment utilisés. En effet, la manipulation directe et la construction manuelle de modèles physiques moléculaires facilitent l’élaboration et la mémorisation d’une représentation mentale des structures moléculaires 3D. Les techniques d’interaction avec des objets 3D n’atteignent pas encore la finesse et la richesse de perception et de manipulation des modèles physiques. Par ailleurs, l’interaction avec des représentations moléculaires virtuelles est rendue particulièrement difficile car les structures moléculaires sont très complexes du fait de leur taille, de leur caractère tridimensionnel et de leur flexibilité, auquel s'ajoutent la quantité et la variété des informations qui les caractérisent. Pour aborder la problématique de l'interaction avec ces structures moléculaires, nous proposons dans cette thèse de concevoir une interface tangible moléculaire combinant les avantages des représentations physiques et virtuelles. Pour réaliser une interface tangible flexible et modulaire, à l’image des biomolécules à manipuler, ce travail de thèse a dû relever plusieurs défis scientifiques avec pour contrainte majeure le fait de proposer une approche se passant de marqueurs et dispositif de capture 3D complexe. La première étape fut de choisir, concevoir et fabriquer un modèle physique permettant la manipulation de molécules avec de nombreux degrés de libertés. La seconde étape consistait à créer un modèle numérique permettant de reproduire le comportement mécanique du modèle physique. Enfin, il a fallu concevoir des méthodes de recalage utilisant des techniques de traitement d'image en temps réel pour que le modèle physique puisse contrôler, par couplage, son avatar virtuel. En terme de traitement d’image, de nouvelles méthodes ont été conçues implémentées et évaluées afin d'une part, d’identifier et de suivre les atomes dans l’espace image et d'autre part, d'alimenter la méthode de reconstruction 3D avec un faible nombre de points. L'une de nos contributions a été d'adapter la méthode de Structure from Motion en incluant des connaissances biochimiques pour guider la reconstruction. Par ailleurs, la visualisation conjointe de modèles physiques de molécules et de leur avatar virtuel dynamique, parfois co-localisé dans un contexte de réalité augmentée, a été abordée. Pour cela, des méthodes de visualisation haute performance adaptées à ce contexte ont été conçues afin d’améliorer la perception des formes et cavités, caractéristiques importantes des molécules biologiques. Par exemple, l’occultation ambiante ou le raycasting de sphères avec des ombres portées dynamiques permettent d’augmenter un modèle physique en tenant compte de l’illumination réelle pour une meilleure intégration en réalité augmentée. Les retombées de ce travail en terme d’usage sont nombreuses dans le domaine de la recherche et de la pédagogie en biologie moléculaire, comme dans le domaine de la conception de médicaments et plus particulièrement du Rational Drug Design. L'expert doit être au centre de la tâche de conception de médicament pour la rendre plus efficace et rationnelle, à l’image du succès du jeu sérieux Fold’It, auquel s’ajoute le bénéfice de l’utilisation d’interface tangible capable de manipuler les nombreux degrés de liberté intrinsèques des biomolécules. / Physical molecular models have long been used in the structural biology and chemistry fields. Despite the emergence of numerical representations offering various and dynamic molecular visualizations to analyze the simulation results, molecular physical models are still being used. Direct manipulation and assembly of physical models ease to create and memorize a mental representation of 3D molecular structures. Interaction techniques to manipulate virtual 3D objects are not reaching the fineness and the benefits of the perceptual cues and manipulation skills of physical models. Moreover, interacting with virtual molecular representations remains a hard task because of the complexity of molecular structures, their size, their flexibility and the various data that define them. In this thesis, we address this issue by designing a molecular tangible interface combining the perks of physical and virtual representations. To match the flexibility and modularity of biomolecules to manipulate, this work met challenges in different scientific fields with the constraint to not use a tracker based system. The first step was to choose, conceive and build a physical model to handle the manifold degrees of freedom of molecules. The second step consisted in creating a numerical representation of mechanical properties of the physical model. Lastly, we needed to develop tracking methods using real-time image processing algorithms in order to control the virtual representation by coupling it to the physical one. New image processing methods have been implemented and evaluated to identify and track atoms in the image space. A Structure from Motion method was designed and adapted to reconstruct in 3D the atom positions by using a small amount of points and by including biochemical knowledge to guide the reconstruction. At last, we address the visualization of physical and dynamic virtual representations, sometimes co-localized in an Augmented Reality context. High performance visualization methods adapted to this context have been developed to enhance shape and cavity perception, two major specifics of biological molecules. For instance, ambient occlusion or sphere raycasting with dynamic shadows can augment a physical object taking the real illumination of the scene for a better insertion in an Augmented Reality context. The impact of this work targets both the education in molecular biology and the research field: the rational drug design field could benefit from the expertise of the user to optimize the design of drugs by manipulating biomolecule's numerous degrees of freedom using a tangible interface. Just like Fold'It is contributing to solve the folding problem, a similar approach could be used to solve the molecular docking problem using advanced manipulation interfaces.

Cette thèse est consacrée à étudier et à améliorer les modèles mathématiques et les méthodes utilisées pour les modèles de solvatation implicite en chimie quantique. Ce manuscrit est composée de deux parties. Dans la première partie où nous analysons l'interface soluté-solvant, nous donnons, pour la première fois, une caractérisation complète de la surface moléculaire lisse, c'est-à-dire la surface exclue du solvant (SES). À partie de cette caractérisation, nous développons un algorithme de maillage par morceaux pour les surfaces moléculaires différentes, en particulier pour la SES, en utilisant la triangulation à front avançant. De plus, la cavité de la SES (la région entourée par la SES) est une description plus précise de la cavité de soluté. Dans la deuxième partie, nous construisons donc un modèle de continuum polarisable basé (PCM) sur la SES, dans lequel le paramètre de permittivité diélectrique est continu. Le problème électrostatique de ce modèle consiste à résoudre une équation de Poisson définie sur R3. Nous développons ensuite une méthode de Schwarz particulière, où seules les équations locales restreintes à des boules doivent être résolues. Enfin, nous étudions le modèle de solvatation de Poisson-Boltzmann, un autre modèle de solvatation implicite, qui tient compte à la fois de la permittivité diélectrique et de la force ionique du solvant. Une méthode de Schwarz similaire est proposée pour résoudre l'équation de Poisson-Boltzmann associée en résolvant des équations locales restreintes aux boules comme pour le PCM basé sur la SES. / This thesis is devoted to study and improve the mathematical models and methods used in implicit solvation models in quantum chemistry. The manuscript is composed of two parts. In the first part where we analyze the solute-solvent interface, we give, for the first time, a complete characterization of the so-called “smooth” molecular surface, i.e., the solvent excluded surface (SES). Based on this characterization, we develop a piecewise meshing algorithm for different molecular surfaces, especially the SES, using the advancing-front triangulation. Further, it has been pointed out in the literature that the SES-cavity (the region enclosed by the SES) is a more accurate description of the solute cavity. In the second part, we therefore construct an SES-based polarizable continuum model (PCM), in which the dielectric permittivity parameter is continuous. The electrostatic problem of this model involves solving a Poisson equation defined in R3. We then develop a particular Schwarz domain decomposition method where only local equations restricted to balls need to be solved. Finally, the Poisson-Boltzmann solvation model, another implicit solvation model, is also investigated, which takes into account both the dielectric permittivity and the ionic strength of the solvent. A similar Schwarz domain decomposition method is proposed to solve the associated Poisson-Boltzmann equation by solving local equations restricted to balls as it is for the SES-based PCM.