This thesis develops an integrated methodology based on the desirability index and QSAR models to virtually optimise molecules. Statistical and algorithmic tools are proposed to search in huge collections of compounds obtained by combinatorial chemistry the most promising ones. First, once the drugability properties of interest have been precisely defined, QSAR models are developed to mimic the relationship between those optimised properties and chemical descriptors of molecules. The literature on QSAR models is reviewed and the statistical tools to validate the models, analyse their fit and their predictive power are detailed. Even if a QSAR model has been validated and sounds highly predictive, we emphasise the importance of measuring extrapolation by the definition of its applicability domain and quantifying the prediction error for a given molecule. Indeed, QSAR models are often massively applied to predict drugability properties for libraries of new compounds without taking care of the reliability of each individual prediction. Then, a desirability index measures the compromise between the multiple estimated drugability properties and allows to rank the molecules in the combinatorial library in preference order. The propagation of the models prediction error on the desirability index is quantified by a confidence interval that can be constructed under general conditions for linear regression, PLS regression or regression tree models. This fulfills an important lack of the desirability index literature that considers it as exact. Finally, a new efficient algorithm (WEALD) is proposed to virtually screen the combinatorial library and retain the molecule with the highest desirability indexes. For each explored molecule, it is checked if it belongs to the applicability domain of each QSAR models. In addition, the uncertainty of the desirability index of each explored molecule is taken into account by gathering molecules that can not be distinguished from the optimal one due to the propagation of QSAR models prediction error. Those molecules do not have a significantly smaller desirability than the optimal molecule found by WEALD. This constitutes another important improvement in the use of desirability index as a tool to compare solutions in a multicriteria optimisation problem. This integrated methodology has been developed in the context of lead optimisation and is illustrated on a real combinatorial library provided by Eli Lilly and Company. This is the main application of the thesis. Nevertheless, as the results on desirability index uncertainty are applicable under general conditions, they can be applied to any multicriteria optimisation problem, like it often occurs in industry.

Der Landschaftswasserhaushalt stellt die Integrationsebene der Geokomponenten Klima, Boden und Landnutzung dar und unterliegt aktuell einer intensiven Forschungstätigkeit. Die charakteristische Ausprägung des Landschaftswasserhaushaltes ist in der mitteleuropäischen Kulturlandschaft das Ergebnis einer von vielfältigen Triebkräften bestimmten komplexen Nutzung. Diese existierenden Nutzungsansprüche werden aber nicht gezielt zur Optimierung des Landschaftswasserhaushaltes koordiniert, da die handelnden Akteure teils völlig gegensätzlichen Zielrichtungen verfolgen. Insgesamt gesehen bietet die Optimierung der nicht besiedelten Landfläche auf Grund ihrer großen Flächeninanspruchnahme die größten Potentiale der Beeinflussung des Landschaftswasserhaushaltes. In der vorliegenden Arbeit werden mit der hydrologischen Modellierung und der funktionalen Landschaftsbewertung zwei völlig unterschiedliche methodische Ansätze zur Analyse hydrologischer Prozesse im Landschaftswasserhaushalt genutzt, um die Reaktion des Wasserhaushaltes auf Landschaftsveränderungen zu untersuchen. Es wird am Beispiel eines Flusseinzugsgebietes im Erzgebirge gezeigt, inwieweit sich durch ein Niederschlag-Abfluss-Modell Änderungen im Wasserhaushalt von Landnutzungsszenarien aufzeigen lassen, die auf der Grundlage von Landschaftsbewertungsverfahren erstellt wurden. Es sollen also mittels hydrologischer Modellierung die qualitativen Resultate eines deutlich einfacher zu realisierenden Planungsverfahrens quantifiziert werden. Auf der Basis der bewerteten Landschaftsfunktionen Abflussregulationsfunktion, Wassererosionswiderstand, Ertragspotential und physikochemisches Filtervermögen des Bodens wurden durch multikriterielle Optimierung mit der Software LNOPT zwei sich unterscheidende Szenarien, ein eher realistisch angelegtes Szenario (Realszenario) und ein Szenario mit möglichst hoher Retentionswirkung (Szenario Abflussminimierung) entwickelt. Beide Szenarien sind an die Realität angelehnt und nicht fiktiv, wodurch sich starke Einschränkungen hinsichtlich der optimierbaren Fläche ergeben. So stehen nur 36,5 % der Gesamtfläche zur Landnutzungsoptimierung zur Verfügung wovon nur 12,5 % der Fläche durch den Optimierungsprozess in ihrer Nutzung umgewidmet wird. Der Wasserhaushalt der entwickelten Landnutzungsszenarien wurde mit dem Wasserhaushaltssimulationsmodell WaSiM-ETH in zehn ausgewählten Teileinzugsgebieten modelliert. Die Gebietsanpassung erfolgte dabei an den Pegeln Lauenstein und Geising mit einem multi-response Ansatz, der auch Ergebnisse einer Ganglinienseparation und Vergleiche zu einer Arbeit im benachbarten Weißeritzeinzugsgebiet berücksichtigt. Im Ergebnis zeigte die Validierung eine gelungene Gebietsanpassung des Modells WaSiM-ETH mit geringen Schwächen im Winter und bei außergewöhnlichen Extremereignissen. Insgesamt zeigt sich in allen modellierten Teileinzugsgebieten ein Rückgang des Gesamtabflusses, allerdings in Größenordnungen, die sich räumlich sehr stark unterscheiden. Berechnet wurde dabei nur der Wasserhaushalt für das Szenario „Abflussminimierung“, da sich beide Szenarien in den hydrologisch ähnlichen Teileinzugsgebieten nur wenig unterscheiden. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte mit Spearmans Rangkorrelations¬koeffizient und zeigte: • dass mit steigender Höhenlage die Möglichkeiten der Abflussminimierung durch Landnutzungsveränderungen abnehmen. Im Indikator Höhenlage spiegeln sich dabei mehrere Parameter wider, welche die sich mit der Höhe wandelnden Klima-, Boden- und Reliefbedingungen ausdrücken. • dass mögliche Abflussminderungen mit dem Ackeranteil eines Einzugsgebietes positiv signifikant korreliert sind. Die Abflussminderungspotentiale steigen also mit steigendem Ackeranteil an. • dass die absolute Niederschlagsmenge keinen direkten Einfluss auf die Abflussminderung hat, vielmehr ist die jährliche Niederschlagsverteilung bedeutsam für die Möglichkeiten des Wasserrückhaltes in der Fläche. Als Voraussetzung für die erfolgreiche Anwendung von LNOPT im Rahmen hydrologischer Fragestellungen sind die Berücksichtigung beziehungsweise Bearbeitung folgender Punkte: • Ermittlung der hydrologischen Senkenpotentiale zu Beginn des Planungsprozesses um sich auf Gebiete mit hohem hydrologischen Senkenpotential zu konzentrieren, • Planung von Landnutzungsveränderungen hinsichtlich Nutzungstyp, Nutzungsart oder Nutzungsintensität anhand von Bewertungsverfahren, welche die hydrologischen Differenzen gut widerspiegeln, • Einbeziehung der handelnden Akteure in den Planungsprozess um die möglichst vollständige Umsetzung der geplanten Maßnahmen zu ermöglichen. Mit der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass im Mittelgebirgsraum Abflussminderungspotentiale im Zuge von Landnutzungsveränderungen vorhanden sind, diese aber regional sehr stark differenziert ausgeprägt sind. Methodisch konnte demonstriert werden, dass das eingesetzte Verfahren der multikriteriellen Landnutzungsoptimierung zur Planungsunterstützung im Rahmen hydrologischer Fragestellungen genutzt werden kann, wenn die genannten Rahmenbedingungen beachtet werden. / The hydrological balance of a landscape integrates different geocomponents such as climate, soil and land use and is an object of intensive research activities. The specific characteristic of the hydrological balance of a landscape shows the result of a complex utilisation system which is caused by manifold driving forces. Due to different strategic objectives of thestakeholders, their demands are contrasting and therefore it is very difficult to coordinate these demands with respect to influencing the hydrological balance of a landscape. Changes of land use in non-settled areas have the highest potential of modifying the hydrological balance of a landscape due to the large extent of affected area. In this thesis two different methodical approaches are used to analyse the hydrological processes in the water balance of a landscape in order to investigate the effects of land use changes on the hydrological balance of a landscape. The applied methods are hydrological modelling and functional landscape assessment. Hydrological modelling quantifies the water balance of scenarios made by a much easier to realise planning method on the basis of a functional landscape assessment. Land use scenarios on the basis of a functional landscape assessment can be build through a multi-criteria optimisation process using the software LNOPT (“land use op-timisation”). By using this method, the hydrological balance of a landscape and the specific local conditions are described by the following landscape functions: runoff regulation, resistance against water erosion, biotic yield potential and physical-chemical cleaning potential of soils. On the basis of the assessment of these landscape functions, two land use scenarios were developed using the method of multi-criteria optimisation, namely, a more realistic scenario and one with the highest possible water retention potential. Even though both scenarios are different in their closeness to reality, they are both inspired by reality and not just fictitious. Due to different restrictions only 36.5 % of the entire catchment area could be used in the optimisation process. In the scenario with the highest possible water retention potential only 12.5 % of the land use was changed and in the more realistic scenario the changes were slightly smaller. The water balance simulation model WaSiM-ETH is well suited to quantify changes in the hydrological balance in the context of land-use changes at the meso-scale. The adaptations to the catchment area characteristics were done by the calibration on the gauges Lauenstein and Geising in a multi response approach considering results of a hydrograph curve separation and the results of a research in the neighbouring Weisseritz catchment. The validation shows a successful adaptation to the regional catchment area characteristics with minor shortcomings in winter and by extraordinary high precipitation events. In the whole investigated area possible changes of the hydrological balance are rather negligible due to only small land use changes. But in 10 selected subcatchments the hydrological modelling shows a decrease of discharge in the scenario with the highest possible water retention potential. The dimensions of the decrease in the discharge are regionally very different due to varying spatial characteristics. These differences get systemised through a statistical analysis using the Spearman’s Rank Correlation Coefficient. The following correlations were found: • The possibilities of a decrease in discharge through land use modification are getting smaller with an increase in altitude. The complex indicator “altitude” contains different parameters which reflect the shifting of climatic, soil and relief conditions with changing altitude. • The possibilities of a decrease in discharge are getting higher with the percentage of arable land in the subcatchments. • The amount of precipitation has no direct influence of the possible decrease in discharge in the subcatchments. The influence of the annual variation of precipitation is larger than the absolute annual amount of precipitation. For a successful application of LNOPT for the development of land use scenarios with a hydrologic context the following requirements have to be considered: • ahead of the planning process, pedological and geological potentials of the investigated area in terms of a decrease in discharge should be investigated • landscape functions which show hydrological differences in terms of land use types, the kind and the intensity of land use should be used • local steak holders should be integrated in the planning process to ensure the complete implementation of the planned measures as much as possible. In this thesis it could be shown that mountainous regions have a potential for a decrease in discharge caused by a land use change, but with substantial regional variations. The evaluation of the used methods demonstrated that the multi-criteria optimisation software LNOPT is well suited to support hydrological related planning processes if conditions mentioned above are considered.

Der Landschaftswasserhaushalt stellt die Integrationsebene der Geokomponenten Klima, Boden und Landnutzung dar und unterliegt aktuell einer intensiven Forschungstätigkeit. Die charakteristische Ausprägung des Landschaftswasserhaushaltes ist in der mitteleuropäischen Kulturlandschaft das Ergebnis einer von vielfältigen Triebkräften bestimmten komplexen Nutzung. Diese existierenden Nutzungsansprüche werden aber nicht gezielt zur Optimierung des Landschaftswasserhaushaltes koordiniert, da die handelnden Akteure teils völlig gegensätzlichen Zielrichtungen verfolgen. Insgesamt gesehen bietet die Optimierung der nicht besiedelten Landfläche auf Grund ihrer großen Flächeninanspruchnahme die größten Potentiale der Beeinflussung des Landschaftswasserhaushaltes. In der vorliegenden Arbeit werden mit der hydrologischen Modellierung und der funktionalen Landschaftsbewertung zwei völlig unterschiedliche methodische Ansätze zur Analyse hydrologischer Prozesse im Landschaftswasserhaushalt genutzt, um die Reaktion des Wasserhaushaltes auf Landschaftsveränderungen zu untersuchen. Es wird am Beispiel eines Flusseinzugsgebietes im Erzgebirge gezeigt, inwieweit sich durch ein Niederschlag-Abfluss-Modell Änderungen im Wasserhaushalt von Landnutzungsszenarien aufzeigen lassen, die auf der Grundlage von Landschaftsbewertungsverfahren erstellt wurden. Es sollen also mittels hydrologischer Modellierung die qualitativen Resultate eines deutlich einfacher zu realisierenden Planungsverfahrens quantifiziert werden. Auf der Basis der bewerteten Landschaftsfunktionen Abflussregulationsfunktion, Wassererosionswiderstand, Ertragspotential und physikochemisches Filtervermögen des Bodens wurden durch multikriterielle Optimierung mit der Software LNOPT zwei sich unterscheidende Szenarien, ein eher realistisch angelegtes Szenario (Realszenario) und ein Szenario mit möglichst hoher Retentionswirkung (Szenario Abflussminimierung) entwickelt. Beide Szenarien sind an die Realität angelehnt und nicht fiktiv, wodurch sich starke Einschränkungen hinsichtlich der optimierbaren Fläche ergeben. So stehen nur 36,5 % der Gesamtfläche zur Landnutzungsoptimierung zur Verfügung wovon nur 12,5 % der Fläche durch den Optimierungsprozess in ihrer Nutzung umgewidmet wird. Der Wasserhaushalt der entwickelten Landnutzungsszenarien wurde mit dem Wasserhaushaltssimulationsmodell WaSiM-ETH in zehn ausgewählten Teileinzugsgebieten modelliert. Die Gebietsanpassung erfolgte dabei an den Pegeln Lauenstein und Geising mit einem multi-response Ansatz, der auch Ergebnisse einer Ganglinienseparation und Vergleiche zu einer Arbeit im benachbarten Weißeritzeinzugsgebiet berücksichtigt. Im Ergebnis zeigte die Validierung eine gelungene Gebietsanpassung des Modells WaSiM-ETH mit geringen Schwächen im Winter und bei außergewöhnlichen Extremereignissen. Insgesamt zeigt sich in allen modellierten Teileinzugsgebieten ein Rückgang des Gesamtabflusses, allerdings in Größenordnungen, die sich räumlich sehr stark unterscheiden. Berechnet wurde dabei nur der Wasserhaushalt für das Szenario „Abflussminimierung“, da sich beide Szenarien in den hydrologisch ähnlichen Teileinzugsgebieten nur wenig unterscheiden. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte mit Spearmans Rangkorrelations¬koeffizient und zeigte: • dass mit steigender Höhenlage die Möglichkeiten der Abflussminimierung durch Landnutzungsveränderungen abnehmen. Im Indikator Höhenlage spiegeln sich dabei mehrere Parameter wider, welche die sich mit der Höhe wandelnden Klima-, Boden- und Reliefbedingungen ausdrücken. • dass mögliche Abflussminderungen mit dem Ackeranteil eines Einzugsgebietes positiv signifikant korreliert sind. Die Abflussminderungspotentiale steigen also mit steigendem Ackeranteil an. • dass die absolute Niederschlagsmenge keinen direkten Einfluss auf die Abflussminderung hat, vielmehr ist die jährliche Niederschlagsverteilung bedeutsam für die Möglichkeiten des Wasserrückhaltes in der Fläche. Als Voraussetzung für die erfolgreiche Anwendung von LNOPT im Rahmen hydrologischer Fragestellungen sind die Berücksichtigung beziehungsweise Bearbeitung folgender Punkte: • Ermittlung der hydrologischen Senkenpotentiale zu Beginn des Planungsprozesses um sich auf Gebiete mit hohem hydrologischen Senkenpotential zu konzentrieren, • Planung von Landnutzungsveränderungen hinsichtlich Nutzungstyp, Nutzungsart oder Nutzungsintensität anhand von Bewertungsverfahren, welche die hydrologischen Differenzen gut widerspiegeln, • Einbeziehung der handelnden Akteure in den Planungsprozess um die möglichst vollständige Umsetzung der geplanten Maßnahmen zu ermöglichen. Mit der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass im Mittelgebirgsraum Abflussminderungspotentiale im Zuge von Landnutzungsveränderungen vorhanden sind, diese aber regional sehr stark differenziert ausgeprägt sind. Methodisch konnte demonstriert werden, dass das eingesetzte Verfahren der multikriteriellen Landnutzungsoptimierung zur Planungsunterstützung im Rahmen hydrologischer Fragestellungen genutzt werden kann, wenn die genannten Rahmenbedingungen beachtet werden. / The hydrological balance of a landscape integrates different geocomponents such as climate, soil and land use and is an object of intensive research activities. The specific characteristic of the hydrological balance of a landscape shows the result of a complex utilisation system which is caused by manifold driving forces. Due to different strategic objectives of thestakeholders, their demands are contrasting and therefore it is very difficult to coordinate these demands with respect to influencing the hydrological balance of a landscape. Changes of land use in non-settled areas have the highest potential of modifying the hydrological balance of a landscape due to the large extent of affected area. In this thesis two different methodical approaches are used to analyse the hydrological processes in the water balance of a landscape in order to investigate the effects of land use changes on the hydrological balance of a landscape. The applied methods are hydrological modelling and functional landscape assessment. Hydrological modelling quantifies the water balance of scenarios made by a much easier to realise planning method on the basis of a functional landscape assessment. Land use scenarios on the basis of a functional landscape assessment can be build through a multi-criteria optimisation process using the software LNOPT (“land use op-timisation”). By using this method, the hydrological balance of a landscape and the specific local conditions are described by the following landscape functions: runoff regulation, resistance against water erosion, biotic yield potential and physical-chemical cleaning potential of soils. On the basis of the assessment of these landscape functions, two land use scenarios were developed using the method of multi-criteria optimisation, namely, a more realistic scenario and one with the highest possible water retention potential. Even though both scenarios are different in their closeness to reality, they are both inspired by reality and not just fictitious. Due to different restrictions only 36.5 % of the entire catchment area could be used in the optimisation process. In the scenario with the highest possible water retention potential only 12.5 % of the land use was changed and in the more realistic scenario the changes were slightly smaller. The water balance simulation model WaSiM-ETH is well suited to quantify changes in the hydrological balance in the context of land-use changes at the meso-scale. The adaptations to the catchment area characteristics were done by the calibration on the gauges Lauenstein and Geising in a multi response approach considering results of a hydrograph curve separation and the results of a research in the neighbouring Weisseritz catchment. The validation shows a successful adaptation to the regional catchment area characteristics with minor shortcomings in winter and by extraordinary high precipitation events. In the whole investigated area possible changes of the hydrological balance are rather negligible due to only small land use changes. But in 10 selected subcatchments the hydrological modelling shows a decrease of discharge in the scenario with the highest possible water retention potential. The dimensions of the decrease in the discharge are regionally very different due to varying spatial characteristics. These differences get systemised through a statistical analysis using the Spearman’s Rank Correlation Coefficient. The following correlations were found: • The possibilities of a decrease in discharge through land use modification are getting smaller with an increase in altitude. The complex indicator “altitude” contains different parameters which reflect the shifting of climatic, soil and relief conditions with changing altitude. • The possibilities of a decrease in discharge are getting higher with the percentage of arable land in the subcatchments. • The amount of precipitation has no direct influence of the possible decrease in discharge in the subcatchments. The influence of the annual variation of precipitation is larger than the absolute annual amount of precipitation. For a successful application of LNOPT for the development of land use scenarios with a hydrologic context the following requirements have to be considered: • ahead of the planning process, pedological and geological potentials of the investigated area in terms of a decrease in discharge should be investigated • landscape functions which show hydrological differences in terms of land use types, the kind and the intensity of land use should be used • local steak holders should be integrated in the planning process to ensure the complete implementation of the planned measures as much as possible. In this thesis it could be shown that mountainous regions have a potential for a decrease in discharge caused by a land use change, but with substantial regional variations. The evaluation of the used methods demonstrated that the multi-criteria optimisation software LNOPT is well suited to support hydrological related planning processes if conditions mentioned above are considered.

La conception des systèmes d'entrainement de bande est étudiée depuis de nombreuses années. Ces systèmes sont très répandus dans l'industrie puisque le conditionnement sous forme de bobines simplifie le traitement de nombreux matériaux tels que le papier, le carton, les polymères, ... Ces systèmes regroupent un grand nombre de difficultés : ils sont de grande dimension, un fort couplage existe entre les grandeurs et de nombreux paramètres varient au cours du temps. La méthode d’optimisation classique consiste à considérer chaque partie du système sans tenir compte des autres. De plus, au sein d'un même sous-ensemble, l’optimisation est réalisée discipline par discipline. Une nouvelle approche est proposée et appliquée à la synthèse de la commande : il s’agit de considérer le système global en prenant en compte la robustesse paramétrique. Ensuite, le choix optimal du tracteur maître et de la technologie d'asservissement de la tension de bane associée sont étudiées. / The design of roll-to-roll systems is studied for several years. This kind of system is very common in industry because the wound roll packaging simplify the treatment of material such as paper, cardboard, polymers, metal ... The studied systems have a high number of difficulties: they are large scale systems, a high coupling between physical values exists and several parameters are time dependent. The classical optimisation method consists in considering separately each subsystem without taking into account interactions. Moreover, the classical optimisation is made for each scientific field. A new approach is developed and applied to controller synthesis: the controllers are synthesized considering the global system with parametric uncertainties. The optimal choice of the master roller position and the technology used to control web tension are then studied.