Yes / We investigated whether companion drug resistance was associated with adverse outcome of the shorter MDR-TB regimen in Bangladesh, after adjusting for fluoroquinolone resistance. MDR/RR-TB patients registered for treatment with a standardized gatifloxacin-based shorter MDR-TB regimen were selected for the study. Drug resistance was determined using the proportion method, gatifloxacin and isoniazid minimum inhibitory concentration testing for selected isolates, and whole genome sequencing. Low-level and high-level fluoroquinolone resistance were the most important predictors of adverse outcomes, with pyrazinamide resistance having a significant yet lower impact. In patients with fluoroquinolone-/second-line injectable-susceptible TB, non-eligibility to the shorter MDR-TB regimen (initial resistance to either pyrazinamide, ethionamide, or ethambutol) was not associated with adverse outcome (aOR 1.01; 95%CI 0.4-2.8). Kanamycin resistance was uncommon (1.3%). Increasing levels of resistance to isoniazid predicted treatment failure, also in a subgroup of patients with high-level fluoroquinolone-resistant TB. Our results suggest that resistance to companion drugs of the shorter MDR-TB regimen, except kanamycin resistance, is of no clinical importance as long as fluoroquinolone susceptibility is preserved. Hence, contrary to current WHO guidelines, exclusions to the standard regimen are justified only in the case of fluoroquinolone, and possibly kanamycin resistance. / Damien Foundation Belgium for its financial and logistic support to run the project including its research activities. European Research Council (Starting Grant INTERRUPTB 311725).

Made available in DSpace on 2015-04-11T13:54:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcia Alves de Souza.pdf: 1923965 bytes, checksum: 3ad1484efad384495579203b0e85259c (MD5) Previous issue date: 2013-05-30 / FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / A Tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo complexo Mycobacterium tuberculosis, sendo considerada um grave problema de saúde pública mundial. Atualmente, isolados de M. tuberculosis resistentes a pelo menos um medicamento utilizado no tratamento da TB tem sido documentados em todos os países. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) a TB multirresistente (TBMR) é definida quando, isolados de M. tuberculosis de pacientes apresentam resistência a pelo menos Isoniazida e Rifampicina, os dois fármacos fundamentais no tratamento da TB. A resistência à Rifampicina tem sido associada às mutações gênicas no bacilo, no gene rpoB (referentes aos códons 531, 526 e 516). Para a Isoniazida, as mutações associadas à resistência têm sido relatadas nos genes katG, inhA, ahpC e kasA, sendo que a mutação no gene katG, referente ao códon 315, tem sido a mais citada para resistência a este fármaco. Neste contexto, métodos moleculares têm sido propostos pra detecção de mutações gênicas, em isolados de M. tuberculosis, que possam estar associadas à resistência aos fármacos. O presente estudo avaliou o desempenho da PCR multiplex alelo específico (PCR-MAS), diretamente em 86 amostras de escarro de pacientes com TB pulmonar multibacilares (n=42) e paucibacilares (n=44) da Policlínica Cardoso Fonte. A PCR-MAS teve como alvos: os genes katG ,inhA e rpoB. A concordância entre a PCR-MAS e o Método de Redução de Nitrato foi avaliada utilizando o teste kappa e a associação entre as mutações gênicas e a resistência fenotípica aos fármacos foi realizada pelo teste exato de Fisher. A análise de concordância, pelo teste kappa, foi realizada entre as PCR-MAS a partir de amostra de escarro e de isolados de M. tuberculosis. A PCR-MAS apresentou fraca concordância com o Método de Redução de Nitrato, pois de 18 amostras resistentes à Isoniazida, apenas em 4 (22,2%) foram detectadas as mutações para o gene katG ou inhA. No entanto, a avaliação da sensibilidade fenotípica à Rifampicina, apresentou boa concordância com a PCR-MAS (kappa = 0,7237), quando as amostras foram de pacientes de TB pulmonar multibacilar. Além disso, houve associação da presença de mutações no gene rpoB com resistência fenotípica à Rifampicina (p = 0.0014). Em relação a concordância entre as PCR-MAS, de amostras de escarro e seus respectivos isolados de M. tuberculosis, o desempenho foi excelente quando testados em amostras de pacientes com TB pulmonar multibacilar, para detecção de mutações no gene rpoB (kappa = 0,7742). Portanto, os resultados obtidos com a PCR-MAS, a partir de amostras de escarros, foram satisfatórios e poderão ser utilizados para monitorar e pesquisar as mutações associada à resistência à Rifampicina em pacientes de TB multibacilar na rede básica de saúde, pois é um teste rápido, reprodutível e de menor custo.