Parmi les couples avec un projet parental, le facteur masculin d’infertilité est responsable d’environ 20%. Malgré de longues années d’activités d’assistance médicale à la procréation, un nombre important de cas reste idiopathiques. Considérant le nombre élevé des gènes potentiellement impliqués dans la gamétogenèse, il est fort probable que la majorité des formes ‘idiopathiques’ sont d’origine génétique. Dans l'étude présente, nous avons d’identifier deux nouveaux gènes impliqués dans une infertilité masculine. Nos données suggèrent que la mutation dans TEX15 puisse corréler avec une diminution du nombre de spermatozoïdes au fil du temps. Un test diagnostique identifiant la mutation chez un patient pourrait fournir une indication d’organiser au plus tôt une cryopréservation du sperme. On a aussi identifié MAGEB4 liées à l’X comme un nouveau gène impliqué dans une infertilité masculine héritée. Cette étude fournit le premier indice sur la fonction physiologique d'une protéine MAGE. / Among couples with a desire for a child, male factor is responsible approximately 20%. Despite long years of assisted reproductive activities, a significant number of cases remain idiopathic. Considering the high predicted number of genes involved in male gametogenesis, it is likely that most ‘idiopathic’ forms may have a genetic origin. In the present study, we have defined two new genes implicated in male infertility. Our data suggested that a nonsense mutation in TEX15 correlates with a decrease in sperm count over time. A diagnostic test identifying the mutation in man could provide an indication of spermatogenic failure and prompt patients to undertake sperm cryopreservation at an early age. We also identified MAGEB4 as a new X-linked gene involved in an inherited male infertility. This study provides the first clue on the physiological function of a MAGE protein.

Entre 10% et 30% des maladies humaines sont liées à l'apparition d'une mutation non-sens (PTC). La synthèse protéique est alors arrêté prématurément. Cet arrêt peut être inhibé par des molécules inductrices de translecture qui permettent l’incorporation d’un ARNt suppresseur naturel au niveau du PTC (translecture). Le ribosome peut alors franchir le PTC et restaurer l’expression de la protéine.Au cours de ma thèse, je me suis intéressé à la suppression des codons stop en caractérisant de nouvelles molécules inductrices de translecture et en analysant les mécanismes de la fidélité de la traduction.J’ai tout d’abord mis au point un système de criblage innovant avec lequel j’ai testé plus de 17 000 molécules et identifié la molécule TLN468. J’ai pu mettre en évidence que cette molécule est capable d’induire la réexpression d’une protéine p53 active.J'ai aussi caractérisé de nouveaux composés dérivés d’aminoglycosides. J’ai pu montré que le NB124 est capable d’induire l’apoptose de cellules tumorales via la réexpression de la protéine p53 tout ayant une toxicité bien plus faible que la gentamicine.En parallèle, j’ai développé une approche en molécule unique permettant d’étudier les erreurs programmées du ribosome (recodage). J’ai ainsi pu analyser la cinétique d’élongation des ribosomes eucaryotes et montré que l’initiation de la traduction sur un site d’entrée interne (IRES) ralentit le ribosome lors des premiers cycles d’élongation. / Nonsense mutations, also known as premature termination codons (PTCs) are responsible for 10% to 30% of all human genetic diseases. Nonsense translation suppression can be induced by readthrough inducers. The presence of such PTC leads to premature translation termination. These stop therapeutic strategies have emerged which attempt to use molecules that facilitate tRNA incorporation at the PTC (readthrough). The, translation continue in the same reading frame until the next stop codon. I first developed an innovative screening system I used to test more than 17,000 molecules and have identified one hit, TLN468 molecule. I have shown that this molecule is able to induce re-expression of an active p53 protein.I also characterized new compounds derived from aminoglycosides. I have shown that the NB124 induces apoptosis of tumor cells by re-expressing p53 protein while having a much lower toxicity than gentamicin.I developed a single molecule approach for studying the ribosome programmed errors (recoding). I was able to analyze the kinetics of elongation eukaryotic ribosomes and showed that the initiation of translation at an internal entry site (IRES) slows the ribosome during the first elongation cycle.