The management of acute myocardial infarction (AMI) has been improved by the realisation that the size of infarction can influence mortality (Sobel et al, 1972) and that the infarct size can be altered by subsequent therapy (Maroko et al, 1972). The identification of any factor which may have adverse effects on the ischaemic myocardium and which is amenable to treatment would therefore have important prognostic implications. Elevation of circulating free fatty acid (FFA) concentrations is a consistent feature (Kurien and Oliver, 1966; Oliver et al, 1968) of the profound, non-specific metabolic reaction associated with the onset of AMI (Opie, 1975). The FFA rise has been correlated with the development of arrhythmias (Oliver et al, 1968) after AMI, and with the severity of ischaemic damage (Oliver et al, 1968; Gupta et al, 1969; Russell & Oliver, 1978) on clinical grounds. The method of quantifying infarct size developed by Shell et al (1972) has provided a means of correlating the degree of metabolic disturbance with extent of myocardial damage, and of assessing the benefits of metabolic interventions. The purpose of the studies reported in this thesis was to examine in detail the FFA rise in the early phase of AMI and to correlate this rise with the development of arrhythmias and other complications of AMI and with enzymatically estimated infarct size, thus leading to a more rational approach to therapeutic interventions.

O infarto do miocárdio (IM) é a doença cardiovascular que mais causa morte e invalidez em todo o mundo. O uso de animais experimentais tem auxiliado a compreender melhor a fisiopatologia e as formas de tratamento do IM. Sabendo que as dislipidemias estão associadas com o IM e que o treinamento físico pode ser prescrito para prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, no presente trabalho, investigamos os efeitos de dois tipos de treinamentos físicos em um modelo experimental de dislipidemia e isquemia miocárdica. Camundongos selvagens (WT) e knockout para o receptor LDL (LDL-/-) foram divididos em oito grupos: a) LDLr-/- sedentário (LDL-S); b) LDLr-/- infartado sedentário (LDL-IM-S); c) LDLr-/- infartado submetido a treinamento contínuo (LDL-IM-C); d) LDLr-/- infartado submetido a treinamento intervalado (LDL-IM-I); e) WT sedentário (WT-S); f) WT infartado sedentário (WT-IM-S); g) WT infartado submetido a treinamento contínuo (WT-IM-C); h) WT infartado submetido a treinamento intervalado (WT-IM-I). Após 60 dias da ligadura da artéria coronária descendente, o treino contínuo constou de corrida a 60% do máximo e o intervalado de 8 tiros de 4min a 80% do máximo e recuperação de 4min a 40% do máximo. Nos animais WT infartados, ambos os treinamentos aumentaram a tolerância ao esforço e provocaram diminuição do balanço simpatovagal e aumento do índice alfa em magnitudes semelhantes. O treinamento intervalado reduziu o número de fibras do tipo II em relação aos grupos WT-S e WT-IM-C, bem como reduziu a quantidade de fibras do tipo II-X em relação aos WT-S. A área de secção transversa das fibras do tipo I foi maior no grupo WT-IM-I do que no WT-IM-S e WT-S. A razão capilar/fibra foi maior nos animais do grupo WT-I do que no WT-S. A fração de ejeção e a fração de encurtamento foi menor no grupo LDL-IM-I em relação aos demais, mas sem diferenças entre os grupos WT-S, WT-IM-C e WT-IM-I. Nos animais LDL-/-, o LDL foi maior e o VLDL menor no grupo LDL-IM-C em relação aos demais. O HDLtg(%) foi superior no LDL-C em relação ao LDL-S. O HDLc (mg e %) do LDL-IM-I foi maior que o do grupo LDL-IM-C, sendo que o HDLc (mg) do LDL-IM-I foi, ainda maior do que o grupo LDL-S. O triglicérides total foi menor no grupo LDL-IM-C do que no LDL-S. Somente o grupo LDL-IM-I diminuiu a FC de repouso em relação ao grupo LDL-IM-S. A PA diastólica foi menor no grupo LDL-IM-S em relação ao LDL-S, enquanto que o grupo LDL-IM-I apresentou PA diastólica maior do que o grupo LDL-IM-C. A variância do intervalo de pulso foi maior no grupo LDL-S somente em relação ao grupo LDL-IM-I. Em conjunto nossos resultados demonstraram que os animais LDL possuem diferenças funcionais e fisiológicas importantes em relação ao WT, especialmente na morfologia muscular, na hemodinâmica e no controle autonômico. Que o IM acarretou prejuízos em ambas as linhagens investigadas e que os dois tipos de TF atenuaram semelhantemente esses prejuízos em grande parte das variáveis analisadas / Myocardial infarction (MI) is a major cause of death and disability worldwide. The use of experimental animals has supported to better understand the pathophysiology and treatment forms of myocardial infarction (MI). Knowing that the dyslipidemia associated with IM and that physical training can be prescribed for prevention and treatment of cardiovascular diseases, the present study investigated the effects of two types of physical training on an experimental model of dyslipidemia and myocardial ischemia. Wild mice (WT) and LDL receptor knockout (LDL-/- ) were divided into eight groups: a) LDLr-/- sedentary (LDL-S), b) LDLr-/- myocardium infarction sedentary (LDL-MI-S), c) LDLr-/- myocardium infarction submitted to continuous training (LDL-MI-C), d) LDLr-/- myocardium infarction submitted to interval training (LDLMI- I), e) sedentary WT (WT-S); f) WT myocardium infarction sedentary (WT-MI-S); g) WT myocardium infarction submitted to continuous training (WT-MI-C), h) WT myocardium infarction submitted to interval training (WT-IM-I). After 60 days of descending coronary artery ligation, the continuous training consisted of running at 60% of maximum, while the interval training consisted of eight sprints of 4 min at 80% of maximum and a 4 min recovery at 40% of maximum. In infarcted WT animals, both training programs increased exercise tolerance and promoted decrease of sympathetic-vagal balance and increase of alpha index in similar magnitudes. Nevertheless, the interval training reduced the number of type II fibers in infarcted WT animals compared to WT-S and WT-MI-C groups, as well as reduced the amount of fiber type II-X compared to WT-S. The cross-sectional area of the fiber type I was higher in the WTMI- I animals than in WT-MI-S and S-WT groups. The reason capillary/fiber was higher in group WT-I than in the WT-S. Ejection fraction and shortening fraction were lower in LDL-MII compared to the others, but with no differences among the WT-S, WT-IMI-C and WT-MI-I groups. About the LDL-/- animals, the LDL was higher and VLDL was lower in the group LDL-MI-C in relation to the others. The HDLtg (%) was higher in LDL-C compared to LDL-S. The HDLc (mg and %) of LDL-MI-I was higher than the LDL-MI-C group, and the HDLc (mg) of LDL-MI-I was even higher than LDL-S group. The total triglycerides was lower in LDL- MIC than in LDL-S animals. Only in LDL-MI-I group the resting HR was decreased in comparison to LDL-MI-S. The diastolic blood pressure was lower in LDL-MI-S in relation to LDL-S, while the LDL-MI-I group presented a higher diastolic BP than the LDL-MI-C group. The pulse interval variance was greater in LDL-S than in LDL-MI-I only. In conclusion, our results demonstrate that LDL animals have important functional and physiological differences compared to WT, especially in relation to muscle morphology, hemodynamic and autonomic cardiovascular control. Furthermore, MI leads to damage in both investigated strains and the two types of physical training attenuate similarly the impairment of most of the analyzed variables

A perda da permeabilidade seletiva de membrana celular causada pela isquemia leva ao acúmulo de sódio e edema miocárdico. Este fenômeno tem implicações importantes na estrutura e função do ventrículo esquerdo, nas primeiras horas após infarto do miocárdio. Objetivou-se investigar a hipótese de que, durante as primeiras horas após oclusão coronária prolongada e restabelecimento de fluxo completo, a taxa de acúmulo de sódio miocárdico é determinado pela integridade da microvasculatura. Utilizou-se imagem de ressonância magnética do sódio-23 em 3 dimensões, para monitorizar as alterações do conteúdo de sódio miocárdico no tempo, em um modelo canino in vivo e com tórax fechado (n = 19) de infarto do miocárdio e reperfusão. Seis animais apresentaram fibrilação ventricular durante a oclusão ou imediatamente após reperfusão coronária, não completando o protocolo. Em quatro experimentos não se detectou nenhuma área de infarto, por nenhum dos métodos utilizados. Um animal foi submetido a oclusão coronária permanente. Os oito animais restantes constituíram o grupo de infartos reperfundidos. Destes, infartos com obstrução microvascular (n = 4), detectados por microesfera radioativa e por imagem por ressonância magnética do hidrogênio realçada com contraste, mostraram uma taxa menor de acúmulo de sódio, assim como um menor fluxo sangüíneo 20 minutos e 6 horas após reperfusão. A ausência de obstrução microvascular nos infartos (n = 4) esteve associada a taxas maiores de acúmulo do sódio e maior restabelecimento do fluxo sangüíneo miocárdico. Além disso, o tamanho do infarto por imagem por ressonância magnética do sódio-23 apresentou boa correlação com o tamanho do infarto pela anatomopatologia (cloreto de trifeniltetrazólio ou TTC) e pela imagem de ressonância do hidrogênio realçada por contraste (hiperintensificação ou realce tardio) 9 horas após reperfusão. Conclui-se que, em infartos do miocárdio reperfundidos, o acúmulo de sódio é dependente da integridade microvascular e está diminuído em regiões de obstrução microvascular, comparado com regiões miocárdicas com microvasculatura patente. A imagem por ressonância do sódio-23 pode ser um instrumento útil para a monitorização in vivo do conteúdo do sódio no infarto agudo do miocárdio. / Loss of membrane permeability caused by ischemia leads to cellular sodium accumulation and myocardial edema. This phenomenon has important implications to left ventricular structure and function in the first hours after myocardial infarction. We hypothesized that during this period of time, after prolonged coronary occlusion and complete reflow, the rate of myocardial sodium accumulation is governed by microvascular integrity. We used 3-dimensional 23 Na magnetic resonance imaging to monitor myocardial sodium content changes over time in an in vivo closed-chest canine model (n = 19) of myocardial infarction and reperfusion. Six animals had ventricular fibrillation during occlusion or immediately after coronary reperfusion, and did not finish the protocol. Myocardial infarction was not detected in four experiments, by any of utilized methods. In one experiment, we produced permanent coronary occlusion. The remaining eight animals constituted the reperfused myocardial infarction group. From those, infarcts with microvascular obstruction n = 4) defined by both radioactive microsphere and contrast-enhanced 1 H magnetic resonance imaging showed a slower rate of sodium accumulation as well as lower blood flow at 20 minutes and 6 hours after reperfusion. Conversely, the absence of microvascular obstruction (n = 4) was associated with faster rates of sodium accumulation and greater blood flow restoration. In addition, infarct size by 23 Na magnetic resonance imaging correlated best with infarct size by triphenyltetrazolium chloride and contrast-enhanced 1 H magnetic resonance imaging at 9 hours after reperfusion. We conclude that in reperfused myocardial infarction, sodium accumulation is dependent on microvascular integrity and is slower in regions of microvascular obstruction compared with those with patent microvasculature. Finally, 23 Na magnetic resonance imaging can be a useful tool for monitoring in vivo myocardial sodium content in acute myocardial infarction.

A perda da permeabilidade seletiva de membrana celular causada pela isquemia leva ao acúmulo de sódio e edema miocárdico. Este fenômeno tem implicações importantes na estrutura e função do ventrículo esquerdo, nas primeiras horas após infarto do miocárdio. Objetivou-se investigar a hipótese de que, durante as primeiras horas após oclusão coronária prolongada e restabelecimento de fluxo completo, a taxa de acúmulo de sódio miocárdico é determinado pela integridade da microvasculatura. Utilizou-se imagem de ressonância magnética do sódio-23 em 3 dimensões, para monitorizar as alterações do conteúdo de sódio miocárdico no tempo, em um modelo canino in vivo e com tórax fechado (n = 19) de infarto do miocárdio e reperfusão. Seis animais apresentaram fibrilação ventricular durante a oclusão ou imediatamente após reperfusão coronária, não completando o protocolo. Em quatro experimentos não se detectou nenhuma área de infarto, por nenhum dos métodos utilizados. Um animal foi submetido a oclusão coronária permanente. Os oito animais restantes constituíram o grupo de infartos reperfundidos. Destes, infartos com obstrução microvascular (n = 4), detectados por microesfera radioativa e por imagem por ressonância magnética do hidrogênio realçada com contraste, mostraram uma taxa menor de acúmulo de sódio, assim como um menor fluxo sangüíneo 20 minutos e 6 horas após reperfusão. A ausência de obstrução microvascular nos infartos (n = 4) esteve associada a taxas maiores de acúmulo do sódio e maior restabelecimento do fluxo sangüíneo miocárdico. Além disso, o tamanho do infarto por imagem por ressonância magnética do sódio-23 apresentou boa correlação com o tamanho do infarto pela anatomopatologia (cloreto de trifeniltetrazólio ou TTC) e pela imagem de ressonância do hidrogênio realçada por contraste (hiperintensificação ou realce tardio) 9 horas após reperfusão. Conclui-se que, em infartos do miocárdio reperfundidos, o acúmulo de sódio é dependente da integridade microvascular e está diminuído em regiões de obstrução microvascular, comparado com regiões miocárdicas com microvasculatura patente. A imagem por ressonância do sódio-23 pode ser um instrumento útil para a monitorização in vivo do conteúdo do sódio no infarto agudo do miocárdio. / Loss of membrane permeability caused by ischemia leads to cellular sodium accumulation and myocardial edema. This phenomenon has important implications to left ventricular structure and function in the first hours after myocardial infarction. We hypothesized that during this period of time, after prolonged coronary occlusion and complete reflow, the rate of myocardial sodium accumulation is governed by microvascular integrity. We used 3-dimensional 23 Na magnetic resonance imaging to monitor myocardial sodium content changes over time in an in vivo closed-chest canine model (n = 19) of myocardial infarction and reperfusion. Six animals had ventricular fibrillation during occlusion or immediately after coronary reperfusion, and did not finish the protocol. Myocardial infarction was not detected in four experiments, by any of utilized methods. In one experiment, we produced permanent coronary occlusion. The remaining eight animals constituted the reperfused myocardial infarction group. From those, infarcts with microvascular obstruction n = 4) defined by both radioactive microsphere and contrast-enhanced 1 H magnetic resonance imaging showed a slower rate of sodium accumulation as well as lower blood flow at 20 minutes and 6 hours after reperfusion. Conversely, the absence of microvascular obstruction (n = 4) was associated with faster rates of sodium accumulation and greater blood flow restoration. In addition, infarct size by 23 Na magnetic resonance imaging correlated best with infarct size by triphenyltetrazolium chloride and contrast-enhanced 1 H magnetic resonance imaging at 9 hours after reperfusion. We conclude that in reperfused myocardial infarction, sodium accumulation is dependent on microvascular integrity and is slower in regions of microvascular obstruction compared with those with patent microvasculature. Finally, 23 Na magnetic resonance imaging can be a useful tool for monitoring in vivo myocardial sodium content in acute myocardial infarction.

O infarto do miocárdio (IM) é a doença cardiovascular que mais causa morte e invalidez em todo o mundo. O uso de animais experimentais tem auxiliado a compreender melhor a fisiopatologia e as formas de tratamento do IM. Sabendo que as dislipidemias estão associadas com o IM e que o treinamento físico pode ser prescrito para prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, no presente trabalho, investigamos os efeitos de dois tipos de treinamentos físicos em um modelo experimental de dislipidemia e isquemia miocárdica. Camundongos selvagens (WT) e knockout para o receptor LDL (LDL-/-) foram divididos em oito grupos: a) LDLr-/- sedentário (LDL-S); b) LDLr-/- infartado sedentário (LDL-IM-S); c) LDLr-/- infartado submetido a treinamento contínuo (LDL-IM-C); d) LDLr-/- infartado submetido a treinamento intervalado (LDL-IM-I); e) WT sedentário (WT-S); f) WT infartado sedentário (WT-IM-S); g) WT infartado submetido a treinamento contínuo (WT-IM-C); h) WT infartado submetido a treinamento intervalado (WT-IM-I). Após 60 dias da ligadura da artéria coronária descendente, o treino contínuo constou de corrida a 60% do máximo e o intervalado de 8 tiros de 4min a 80% do máximo e recuperação de 4min a 40% do máximo. Nos animais WT infartados, ambos os treinamentos aumentaram a tolerância ao esforço e provocaram diminuição do balanço simpatovagal e aumento do índice alfa em magnitudes semelhantes. O treinamento intervalado reduziu o número de fibras do tipo II em relação aos grupos WT-S e WT-IM-C, bem como reduziu a quantidade de fibras do tipo II-X em relação aos WT-S. A área de secção transversa das fibras do tipo I foi maior no grupo WT-IM-I do que no WT-IM-S e WT-S. A razão capilar/fibra foi maior nos animais do grupo WT-I do que no WT-S. A fração de ejeção e a fração de encurtamento foi menor no grupo LDL-IM-I em relação aos demais, mas sem diferenças entre os grupos WT-S, WT-IM-C e WT-IM-I. Nos animais LDL-/-, o LDL foi maior e o VLDL menor no grupo LDL-IM-C em relação aos demais. O HDLtg(%) foi superior no LDL-C em relação ao LDL-S. O HDLc (mg e %) do LDL-IM-I foi maior que o do grupo LDL-IM-C, sendo que o HDLc (mg) do LDL-IM-I foi, ainda maior do que o grupo LDL-S. O triglicérides total foi menor no grupo LDL-IM-C do que no LDL-S. Somente o grupo LDL-IM-I diminuiu a FC de repouso em relação ao grupo LDL-IM-S. A PA diastólica foi menor no grupo LDL-IM-S em relação ao LDL-S, enquanto que o grupo LDL-IM-I apresentou PA diastólica maior do que o grupo LDL-IM-C. A variância do intervalo de pulso foi maior no grupo LDL-S somente em relação ao grupo LDL-IM-I. Em conjunto nossos resultados demonstraram que os animais LDL possuem diferenças funcionais e fisiológicas importantes em relação ao WT, especialmente na morfologia muscular, na hemodinâmica e no controle autonômico. Que o IM acarretou prejuízos em ambas as linhagens investigadas e que os dois tipos de TF atenuaram semelhantemente esses prejuízos em grande parte das variáveis analisadas / Myocardial infarction (MI) is a major cause of death and disability worldwide. The use of experimental animals has supported to better understand the pathophysiology and treatment forms of myocardial infarction (MI). Knowing that the dyslipidemia associated with IM and that physical training can be prescribed for prevention and treatment of cardiovascular diseases, the present study investigated the effects of two types of physical training on an experimental model of dyslipidemia and myocardial ischemia. Wild mice (WT) and LDL receptor knockout (LDL-/- ) were divided into eight groups: a) LDLr-/- sedentary (LDL-S), b) LDLr-/- myocardium infarction sedentary (LDL-MI-S), c) LDLr-/- myocardium infarction submitted to continuous training (LDL-MI-C), d) LDLr-/- myocardium infarction submitted to interval training (LDLMI- I), e) sedentary WT (WT-S); f) WT myocardium infarction sedentary (WT-MI-S); g) WT myocardium infarction submitted to continuous training (WT-MI-C), h) WT myocardium infarction submitted to interval training (WT-IM-I). After 60 days of descending coronary artery ligation, the continuous training consisted of running at 60% of maximum, while the interval training consisted of eight sprints of 4 min at 80% of maximum and a 4 min recovery at 40% of maximum. In infarcted WT animals, both training programs increased exercise tolerance and promoted decrease of sympathetic-vagal balance and increase of alpha index in similar magnitudes. Nevertheless, the interval training reduced the number of type II fibers in infarcted WT animals compared to WT-S and WT-MI-C groups, as well as reduced the amount of fiber type II-X compared to WT-S. The cross-sectional area of the fiber type I was higher in the WTMI- I animals than in WT-MI-S and S-WT groups. The reason capillary/fiber was higher in group WT-I than in the WT-S. Ejection fraction and shortening fraction were lower in LDL-MII compared to the others, but with no differences among the WT-S, WT-IMI-C and WT-MI-I groups. About the LDL-/- animals, the LDL was higher and VLDL was lower in the group LDL-MI-C in relation to the others. The HDLtg (%) was higher in LDL-C compared to LDL-S. The HDLc (mg and %) of LDL-MI-I was higher than the LDL-MI-C group, and the HDLc (mg) of LDL-MI-I was even higher than LDL-S group. The total triglycerides was lower in LDL- MIC than in LDL-S animals. Only in LDL-MI-I group the resting HR was decreased in comparison to LDL-MI-S. The diastolic blood pressure was lower in LDL-MI-S in relation to LDL-S, while the LDL-MI-I group presented a higher diastolic BP than the LDL-MI-C group. The pulse interval variance was greater in LDL-S than in LDL-MI-I only. In conclusion, our results demonstrate that LDL animals have important functional and physiological differences compared to WT, especially in relation to muscle morphology, hemodynamic and autonomic cardiovascular control. Furthermore, MI leads to damage in both investigated strains and the two types of physical training attenuate similarly the impairment of most of the analyzed variables