Idiopathische Myositiden stellen die größte Gruppe der erworbenen Myopathien im Erwachsenenalter dar. Die Pathogenese dieser Erkrankungen ist sehr heterogen und nicht in allen Einzelheiten geklärt. Das Auftreten von mitochondrialen Veränderungen und mtDNADeletionen in idiopathischen Myositiden und deren pathophysiologische Bedeutung ist in der Literatur ein kontrovers diskutiertes Thema. Nach der Präsentation des bekannten Wissens über diese Erkrankungen wird in vorliegender Arbeit dieses Thema anhand lichtmikroskopischer Methoden unter Anwendung histologischer Spezialmethoden an Muskelbiopsien von 98 Patienten untersucht. Ziel der Arbeit ist es, mit verschiedenen histologischen Färbemethoden Hinweise für Mitochondrien-Alterationen und feinstrukturelle Charakteristika von primären Mitochondrialen Myopathien in idiopathischen Myositiden zu detektieren. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Anwendung einer neuen immunhistochemischen Methode unter Anwendung eines monoklonalen antimitochondrialen Antikörpers. Es wird der Fall eines Mädchens mit muskeldystrophischer Symptomatik dargestellt, dessen Muskelbiopsie im Alter von 7 Jahren die myohistologische Diagnose einer juvenilen Dermatomyositis und Hinweise auf eine mitochondriale Dysfunktion ergab. Die Ergebnisse der immunhistochemischen Methode korrelieren gut mit anderen bekannten mitochondrialen Färbungen, sind sensitiver und stellen möglicherweise eine gute Ergänzung zu den bekannten mitochondrialen Markern und Färbungen dar. Die beobachteten mitochondrialen Dysfunktionen sprechen für die gestörte Mitochondrienfunktion und eine früh im Krankheitsverlauf, am ehesten sekundäre, Beteiligung der Mitochondrien im Krankheitsprozess dieser primär nicht mitochondrialen Erkrankungen

Idiopathische Myositiden stellen die größte Gruppe der erworbenen Myopathien im Erwachsenenalter dar. Die Pathogenese dieser Erkrankungen ist sehr heterogen und nicht in allen Einzelheiten geklärt. Das Auftreten von mitochondrialen Veränderungen und mtDNADeletionen in idiopathischen Myositiden und deren pathophysiologische Bedeutung ist in der Literatur ein kontrovers diskutiertes Thema. Nach der Präsentation des bekannten Wissens über diese Erkrankungen wird in vorliegender Arbeit dieses Thema anhand lichtmikroskopischer Methoden unter Anwendung histologischer Spezialmethoden an Muskelbiopsien von 98 Patienten untersucht. Ziel der Arbeit ist es, mit verschiedenen histologischen Färbemethoden Hinweise für Mitochondrien-Alterationen und feinstrukturelle Charakteristika von primären Mitochondrialen Myopathien in idiopathischen Myositiden zu detektieren. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Anwendung einer neuen immunhistochemischen Methode unter Anwendung eines monoklonalen antimitochondrialen Antikörpers. Es wird der Fall eines Mädchens mit muskeldystrophischer Symptomatik dargestellt, dessen Muskelbiopsie im Alter von 7 Jahren die myohistologische Diagnose einer juvenilen Dermatomyositis und Hinweise auf eine mitochondriale Dysfunktion ergab. Die Ergebnisse der immunhistochemischen Methode korrelieren gut mit anderen bekannten mitochondrialen Färbungen, sind sensitiver und stellen möglicherweise eine gute Ergänzung zu den bekannten mitochondrialen Markern und Färbungen dar. Die beobachteten mitochondrialen Dysfunktionen sprechen für die gestörte Mitochondrienfunktion und eine früh im Krankheitsverlauf, am ehesten sekundäre, Beteiligung der Mitochondrien im Krankheitsprozess dieser primär nicht mitochondrialen Erkrankungen:INHALTSVERZEICHNIS ............................................................................................. I Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................................................iii 1 EINLEITUNG....................................................................................................... 1 1.1 Einführung ...................................................................................................................................................... 1 1.2 Aufbau und Funktion der Skelettmuskulatur............................................................................................... 1 1.3 Die Mitochondrien.......................................................................................................................................... 6 1.4 Erkrankungen der Skelettmuskulatur......................................................................................................... 11 1.4.1 Diagnostik der Skelettmuskelerkrankungen............................................................................................. 11 1.4.2 Entzündliche Muskelerkrankungen.......................................................................................................... 13 1.4.2.1 Polymyositis.................................................................................................................................... 15 1.4.2.2 Dermatomyositis .............................................................................................................................. 18 1.4.2.3 Einschlusskörpermyositis................................................................................................................ 21 1.4.3 Mitochondriale Myopathien..................................................................................................................... 23 1.5 Die Muskelbiopsie......................................................................................................................................... 26 1.6 Die Lichtmikroskopie der Skelettmuskulatur ............................................................................................. 28 1.6.1. Die Enzymhistochemie ........................................................................................................................... 28 1.6.2. Grundlagen der Immunhistochemie ........................................................................................................ 31 1.7 Die Elektronenmikroskopie .......................................................................................................................... 35 2 MATERIAL UND METHODEN .......................................................................... 36 2.1 Patienten........................................................................................................................................................ 36 2.1.1 Das Patientenkollektiv ............................................................................................................................. 36 2.1.2 Besonderer Fall einer Patientin mit juveniler Dermatomyositis............................................................... 38 2.2 Methoden....................................................................................................................................................... 44 2.2.1 Die Lichtmikroskopie .............................................................................................................................. 44 2.2.1.1 Enzymhistochemie ........................................................................................................................... 46 2.2.1.2 Immunhistochemie ........................................................................................................................... 49 2.2.2 Die Elektronenmikroskopie ..................................................................................................................... 54 2.3 Statistische Methoden .................................................................................................................................. 54 3 ERGEBNISSE ....................................................................................................... 56 3.1 Ergebnisse der Lichtmikroskopie................................................................................................................ 56 3.1.1 Ergebnisse der Enzymhistochemie........................................................................................................... 56 3.1.2 Ergebnisse der Immunhistochemie .......................................................................................................... 62 3.1.3 Korrelation der Ergebnisse der Enzymhistochemie und Immunhistochemie ........................................... 70 Inhaltsverzeichnis ii 3.2 Ergebnisse der Elektronenmikroskopie....................................................................................................... 73 4 DISKUSSION .................................................................................................... 76 4. 1 Lichtmikroskopie......................................................................................................................................... 76 4.1.1 Enzymhistochemie .................................................................................................................................. 76 4.1.1.1 Cytochrom-c-Oxidase ...................................................................................................................... 76 4.1.1.2 NADH............................................................................................................................................. 80 4.1.1.3 SDH ................................................................................................................................................ 80 4.1.1.4. Engel .............................................................................................................................................. 81 4.1.2 Immunhistochemie.................................................................................................................................. 84 4.2 Elektronenmikroskopie ................................................................................................................................ 89 4.3 Besonderer Fall einer Patientin mit juveniler Dermatomyositis ............................................................... 90 4.4 Effekte des Alterns auf die Mitochondrien und deren klinische Bedeutung ............................................ 93 4.5 Die Rolle der Mitochondrien in der Pathogenese der entzündlichen Muskelerkrankungen .................. 94 5 ZUSAMMENFASSUNG..................................................................................... 98 6 QUELLENANGABEN...................................................................................... 102 6.1 Literaturverzeichnis........................................................................................................................... 102 6.2 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................................... 109 6.3 Tabellenverzeichnis .................................................................................................................................... 110 7 DANKSAGUNG................................................................................................... 111 8 LEBENSLAUF..................................................................................................... 112 9 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT ... 113