O objetivo principal deste trabalho é introduzir os modelos log-Birnbaum-Saunders mistos (log-BS mistos) e estender os resultados para os modelos log-Birnbaum-Saunders t-Student mistos (log-BS-t mistos). Os modelos log-BS são bastante conhecidos desde o trabalho de Rieck e Nedelman (1991) e particularmente receberam uma grande atenção nos últimos 10 anos com vários trabalhos publicados em periódicos internacionais. Contudo, o enfoque desses trabalhos tem sido em modelos log-BS ou log-BS generalizados com efeitos fixos, não havendo muita atenção para modelos com efeitos aleatórios. Inicialmente, apresentamos no trabalho uma revisão das distribuições Birnbaum-Saunders e Birnbaum-Saunders generalizada (BSG) e em seguida discutimos os modelos log-BS e log-BS-t com efeitos fixos, para os quais revisamos alguns resultados de estimação e diagnóstico. Os modelos log-BS mistos são então apresentados precedidos de uma revisão dos métodos de quadratura de Gauss Hermite (QGH). Embora a estimação dos parâmetros nos modelos log-BS mistos seja efetuada através do procedimento Proc NLMIXED do SAS (Littell et al, 1996), aplicamos o método de quadratura não adaptativa a fim de obtermos aproximações para o logaritmo da função de verossimilhança do modelo log-BS de intercepto aleatório. Com essas aproximações derivamos as funções escore e a matriz hessiana, além das curvaturas normais de influência local (Cook, 1986) para alguns esquemas de perturbação usuais. Os mesmos procedimentos são aplicados para os modelos log-BS-t de intercepto aleatório. Discussões sobre a predição dos efeitos aleatórios, teste para o componente de variância dos modelos com intercepto aleatório e análises de resíduos são também apresentados. Finalmente, comparamos os ajustes de modelos log-BS e log-BS mistos a um conjunto de dados reais. Métodos de diagnóstico são utilizados na comparação dos modelos ajustados. / The aim of this work is to introduce the log-Birnbaum-Saunders mixed models (log-BS mixed models) and to extend the results to log-Birnbaum-Saunders Student-t mixed models (log-BS-t mixed models). The log-BS models are well-known since the work by Rieck and Nedelman (1991) and particularly have received great attention in the last 10 years with various published papers in international journals. However, the emphasis given in such works has been in fixed-effects models with few attention given to random-effects models. Firstly, we present in this work a review on Birnbaum-Saunders and generalized Birnbaum-Saunders distributions and so we discuss log-BS and log-BS-t fixed-effects models for which some results on estimation and diagnostic are presented. Then, we introduce the log-BS mixed models preceded by a review on Gauss-Hermite quadrature. Although the parameter estimation of the marginal log-BS and log-BS-t mixed models are performed in the procedure NLMIXED of SAS (Littell et al., 1996), we apply the quadrature methods in order to obtain approximations for the likelihood function of the log-BS and log-BS-t random intercept models. These approximations are used to derive the respective score functions, observed information matrices as well as the normal curvature of local influence (Cook, 1986) under some usual perturbation schemes. Discussions on the prediction of the random effects, variance component tests and residual analysis are also given. Finally, we compare the fits of log-BS and log-BS-t mixed models to a real data set. Diagnostic methods are used in the comparisons.

O objetivo principal deste trabalho é introduzir os modelos log-Birnbaum-Saunders mistos (log-BS mistos) e estender os resultados para os modelos log-Birnbaum-Saunders t-Student mistos (log-BS-t mistos). Os modelos log-BS são bastante conhecidos desde o trabalho de Rieck e Nedelman (1991) e particularmente receberam uma grande atenção nos últimos 10 anos com vários trabalhos publicados em periódicos internacionais. Contudo, o enfoque desses trabalhos tem sido em modelos log-BS ou log-BS generalizados com efeitos fixos, não havendo muita atenção para modelos com efeitos aleatórios. Inicialmente, apresentamos no trabalho uma revisão das distribuições Birnbaum-Saunders e Birnbaum-Saunders generalizada (BSG) e em seguida discutimos os modelos log-BS e log-BS-t com efeitos fixos, para os quais revisamos alguns resultados de estimação e diagnóstico. Os modelos log-BS mistos são então apresentados precedidos de uma revisão dos métodos de quadratura de Gauss Hermite (QGH). Embora a estimação dos parâmetros nos modelos log-BS mistos seja efetuada através do procedimento Proc NLMIXED do SAS (Littell et al, 1996), aplicamos o método de quadratura não adaptativa a fim de obtermos aproximações para o logaritmo da função de verossimilhança do modelo log-BS de intercepto aleatório. Com essas aproximações derivamos as funções escore e a matriz hessiana, além das curvaturas normais de influência local (Cook, 1986) para alguns esquemas de perturbação usuais. Os mesmos procedimentos são aplicados para os modelos log-BS-t de intercepto aleatório. Discussões sobre a predição dos efeitos aleatórios, teste para o componente de variância dos modelos com intercepto aleatório e análises de resíduos são também apresentados. Finalmente, comparamos os ajustes de modelos log-BS e log-BS mistos a um conjunto de dados reais. Métodos de diagnóstico são utilizados na comparação dos modelos ajustados. / The aim of this work is to introduce the log-Birnbaum-Saunders mixed models (log-BS mixed models) and to extend the results to log-Birnbaum-Saunders Student-t mixed models (log-BS-t mixed models). The log-BS models are well-known since the work by Rieck and Nedelman (1991) and particularly have received great attention in the last 10 years with various published papers in international journals. However, the emphasis given in such works has been in fixed-effects models with few attention given to random-effects models. Firstly, we present in this work a review on Birnbaum-Saunders and generalized Birnbaum-Saunders distributions and so we discuss log-BS and log-BS-t fixed-effects models for which some results on estimation and diagnostic are presented. Then, we introduce the log-BS mixed models preceded by a review on Gauss-Hermite quadrature. Although the parameter estimation of the marginal log-BS and log-BS-t mixed models are performed in the procedure NLMIXED of SAS (Littell et al., 1996), we apply the quadrature methods in order to obtain approximations for the likelihood function of the log-BS and log-BS-t random intercept models. These approximations are used to derive the respective score functions, observed information matrices as well as the normal curvature of local influence (Cook, 1986) under some usual perturbation schemes. Discussions on the prediction of the random effects, variance component tests and residual analysis are also given. Finally, we compare the fits of log-BS and log-BS-t mixed models to a real data set. Diagnostic methods are used in the comparisons.

Effects of drugs are in clinical trials often measured on categorical scales. These measurements are increasingly being analyzed using mixed-effects logistic regression. However, the experience with such analyzes is limited and only a few models are used. The aim of this thesis was to investigate the performance and improve the use of models and methods for mixed-effects categorical data analysis. The Laplacian method was shown to produce biased parameter estimates if (i) the data variability is large or (ii) the distribution of the responses is skewed. Two solutions are suggested; the Gaussian quadrature method and the back-step method. Two assumptions made with the proportional odds model have also been investigated. The assumption with proportional odds for all categories was shown to be unsuitable for analysis of data arising from a ranking scale of effects with several underlying causes. An alternative model, the differential odds model, was developed and shown to be an improvement, in regard to statistical significance as well as predictive performance, over the proportional odds model for such data. The appropriateness of the likelihood ratio test was investigated for an analysis where dependence between observations is ignored, i.e. performing the analysis using the proportional odds model. The type I error was found to be affected; thus assessing the actual critical value is prudent in order to verify the statistical significance level. An alternative approach is to use a Markov model, in which dependence between observations is incorporated. In the case of polychotomous data such model may involve considerable complexity and thus, a strategy for the reduction of the time-consuming model building with the Markov model and sleep data is presented. This thesis will hopefully contribute to a more confident use of models for categorical data analysis within the area of pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling in the future.