INTRODUCCIÓN. El sistema hipocretina/orexina es un sistema neurotransmisor hipotalámico con funciones promotoras de la vigilia. La narcolepsia, enfermedad caracterizada por una excesiva somnolencia diurna y manifestaciones anormales del sueño REM, presenta una deficiencia funcional de este sistema evaluada mediante estudios anatomopatológicos y por la determinación de hipocretina-1 en líquido cefalorraquídeo (LCR). En el presente estudio se evalúa el estado del sistema hipocretina / orexina en hipersomnias de origen central mediante la determinación de hipocretina-1 en LCR, así como la posible relación del sistema con la fisiopatología de la narcolepsia sobre la base de una probable etiología autoinmune evaluando la presencia de anticuerpos contra el hipotálamo en suero y LCR de pacientes con narcolepsia.PACIENTES Y MÉTODOS: En el primer trabajo se evalúan 32 pacientes con narcolepsia-cataplejía, 11 pacientes con narcolepsia sin cataplejía, y 8 pacientes con hipersomnia idiopática mediante un estudio clínico, electrofisiológico y biológico determinando la positividad para el alelo HLA DQBQ*0602 y los niveles de hipocretina-1 en LCR por un radioinmunoanálisis directo. En el segundo trabajo se evalúa la hipótesis autoinmune en muestras de pacientes narcolépticos deficientes en hipocretina mediante la detección de anticuerpos antihipotalámicos específicos por técnicas de inmunohistoquímica y por el cribaje de una librería de ADN complementario de hipotálamo de rata. En los trabajos 3 y 4 se estudia el posible papel del sistema hipocretina en enfermedades del sistema nervioso central que cursan con trastornos del sueño y la vigilia, concretamente en 6 pacientes con distrofia miotónica tipo I (DMI) de Steinert y en 5 pacientes con insomnio letal familiar (ILF). RESULTADOS: En el trabajo 1, los pacientes con hipersomnia central presentaron un gradiente continuo en su presentación clínica, electrofisiológica y biológica. Los pacientes con narcolepsia-cataplejía presentaron unos niveles deficientes de hipocretina-1 en más del 90% de casos, y todos aquellos pacientes con deficiencia del neurotransmisor fueron HLA positivos. En el trabajo 2, ninguno de los dos métodos utilizados detectó anticuerpos contra el hipotálamo en suero y LCR de pacientes narcolépticos con deficiencia en hipocretina-1. El sistema hipocretina mostró unos niveles reducidos en LCR en comparación con controles sanos en pacientes con DMI e hipersomnia (trabajo 3), y unos niveles dentro de la normalidad en pacientes con ILF (trabajo 4).CONCLUSIÓN: 1) La distribución solapada de variables clínicas, electrofisiológicas y biológicas en las hipersomnias centrales puede dificultar el diagnóstico diferencial de las mismas. La determinación de hipocretina-1 puede ayudar en el diagnóstico de estas entidades a favor de la narcolepsia-cataplejía. 2) La hipótesis autoinmune en la narcolepsia, aunque no excluida, no se sustenta por nuestro estudio. 3) El sistema hipocretina podría estar implicado en la hipersomnia central que presentan los pacientes con enfermedad de Steinert. 4) Una disfunción del sistema hipocretina no justificaría los trastornos del sueño y la vigilia encontrados en el insomnio letal familiar. / INTRODUCTION: The hypocretin / orexin system is a hypothalamic neurotransmitter system with a role in wakefulness maintenance. Narcolepsy is a disorder with a probable autoimmune etiology characterized by excessive diurnal somnolence, REM sleep dysregulation, and a functional hypocretinergic deficiency. The status of the hypocretin system in central hypersomnias is evaluated in this study by CSF Hypocretin-1 (Hcrt-1) determination. In addition, the autoimmune hypothesis in this disorder was evaluated by the determination of specific hypothalamic antibodies in serum and CSF of narcoleptic patients.PATIENTS AND METHODS: In the first study, patients with narcolepsy-cataplexy (n=32), narcolepsy without cataplexy (n=11) and idiopathic hypersomnia (n=8) were evaluated by clinical interview and by an electrophysiologic study. HLA DQB1*0602 and CSF Hcrt-1 levels were determined in all patients. The second study analyzed the presence of specific hypothalamic antibodies in serum and CSF of narcoleptic patients by immunohistochemistry and by a serological screening of a cDNA rat hypothalamic library. The studies third and fourth assessed the possible role of the hypocretin system in the sleep disorders found in myotonic dystrophy type I (6 patients) and fatal familial insomnia (5 patients).RESULTS: The clinical, electrophysiological and biological presentation of patients with central hypersomnias was characterized by a continuum spectrum between them. CSF Hcrt-1 levels were deficient in more than 90% of narcolepsy-cataplexy patients and all patients with low CSF Hcrt-1 levels were HLA positive. Hypothalamic antibodies were not detected in the second study by any of the methods performed. CSF Hcrt-1 levels were reduced in patients with myotonic dystrophy and hypersomnia but were normal in fatal familial insomnia.CONCLUSION:1) The differential diagnosis of central hypersomnias is sometimes difficult due to their overlapping presentation. The measurement of CSF Hcrt-1 levels may be helpful for diagnosis in selected cases. 2) The autoimmune hypothesis in narcolepsy, although not excluded, was not supported by our study. 3) Patients with myotonic dystrophy type I and hypersomnia may have a dysfunction of the hypocretinergic system. 4) This neurotransmitter system is not involved in the sleep disorders found in patients with fatal familial insomnia.