Le symporteur sodium iodure (NIS), une glycoprotéine membranaire, connue pour son rôle dans la biosynthèse des hormones thyroïdiennes, catalyse le transport actif de l’iodure dans la thyroïde. Cette activité de transport lui confère des propriétés à la base du diagnostic, du suivi par imagerie radio-isotopique et du traitement par radiothérapie à l’iode 131 des cancers thyroïdiens. Plusieurs études ont montré une expression de NIS dans un grand nombre de cancers non-thyroïdiens, où il présente en général un défaut d’adressage membranaire. Nous avons identifié une nouvelle fonction biologique de NIS, indépendante de sa fonction de transport, dans la migration et l’invasion cellulaires via une activation de la GTPase RhoA connue pour son implication dans l’oncogenèse. Nous montrons également que NIS est une protéine associée aux jonctions serrées qui transite rapidement dans le cytoplasme ou au front de migration des cellules motiles. Cette étude révèle un nouveau rôle de NIS dans la carcinogenèse et dévoile certains facteurs qui gouvernent le trafic intracellulaire de NIS. / The Natrium iodide symporter (NIS) is a transmembrane glycoprotein known for its role in thyroid hormones biosynthesis, catalyzes active iodide transport in the thyroid. The iodide transport activity of NIS allows its clinical applications for diagnosis, follow-up using radio-isotopic imaging and treatment by 131I radiotherapy of thyroid cancers. Several studies described NIS expression in non thyroidal tumour tissues frequently displaying a cytoplasmic localization. In the current study, we reveal that, independently to its transport activity, NIS habors new biological functions in migration and invasion through RhoGTPase signalling pathway, a pathway involved in carcinogenesis. In addition, we establish that NIS is a tight junction-associated protein, which dynamically shuttles between tight junctions and cytoplasm during cell migration, and localizes at the leading edge of the metastatic cancer cells. Overall, these findings offer a novel appraisal of the potential role of NIS in carcinogenesis, and of the factors governing NIS intracellular trafficking.

Le symporteur Sodium Iodure (NIS) est une glycoprotéine transmembranaire catalysant le transport actif de l’iodure circulant et participant ainsi à la voie de biosynthèse des hormones thyroïdiennes. L’activité de captation de l’iode médiée par NIS est à la base du diagnostic par imagerie nucléaire et du traitement par radiothérapie à l'iode 131 des cancers thyroïdiens, ce qui fait de NIS un réel marqueur d’intérêt clinique pour une utilisation potentielle dans les cancers non-thyroïdiens qui l’expriment. La connaissance des mécanismes de régulation et d’adressage membranaire de NIS est limitée. Nous identifions une nouvelle fonction de NIS dans la migration et l’invasion cellulaires indépendamment de sa fonction de transport. Cette fonction est facilitée par l’activation de RhoA suite à l’interaction protéine-protéine de NIS avec LARG (Leukemia-Associated RhoA Guanine Exchange Factor). Notre travail a révélé que cette accumulation de NIS dans les compartiments intracellulaires de cellules cancéreuses était également observée dans les cancers primitifs et métastatiques du foie. Nous montrons l’importance de la voie de signalisation du TGF-β, fréquemment activée dans les cancers humains, dans le défaut d’adressage de NIS. Nos travaux suggèrent qu’une thérapie basée sur des inhibiteurs pharmacologiques de la voie du TGF-β serait capable de corriger ce défaut d’adressage, rendant ainsi possible un traitement par radiothérapie métabolique / The sodium iodide symporter (NIS) is a glycosylated protein that mediates the active transport of iodide for thyroid hormone biosynthesis. The ability of the thyroid to accumulate iodide via NIS has provided the basis for diagnostic imaging and served as effective treatment by radioiodine to target and destroy thyroid cancers. This propriety makes NIS a real marker of clinical interest for potential use in non-thyroid cancers which express it, however, the mechanisms of regulation and membrane targeting of NIS remain unknown. We identify a new function of NIS in cell migration and invasion independently of its transport activity. This function is facilitated by the activation of RhoA after the protein-protein interaction of NIS and LARG (Leukemia-Associated RhoA Guanine Exchange Factor). Our work has shown that this accumulation of NIS in intracellular compartments of cancer cells was also observed in primary and metastatic liver cancers. Our results pointed out the importance of TGF-β signaling pathway, frequently activated in human cancers, in NIS default targeting. Our work suggests that a therapy based on pharmacological inhibitors of TGF-β could be able to correct this targeting defect, making metabolic radiotherapy possible