La chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est utilisée dans les cancers du sein agressifs ou localement avancés (CS). Au delà des bénéfices cliniques, elle représente une opportunité pour monitorer in vivo la sensibilité d’une tumeur à un traitement.A partir de l’analyse de sets de données de patients traités par CNA, nous souhaitons identifier des mécanismes associes à la résistance ou sensibilité au traitement. Dans la première partie, nous avons évalué des paramètres, cliniques, anatomopathologiques et transcriptomiques. Nous avons démontré que des éléments non explorés comme la présence d’embols après CNA revêtaient une information pronostique importante. Dans une 2ème partie, nous avons analysé l’impact de l’infiltrat immunitaire dans le cancer du sein, et avons décrit les changements observés entre des échantillons avant et après CNA. Nous avons montré que l’impact pronostique des TILs était différent avant et après CNA, et était opposé dans les CS triple négatif ou HER2-positif. Finalement, nous avons analysé l’impact des comédications pendant la CNA. Nous avons trouvé des effets positifs – via l’augmentation de l’infiltrat immunitaire et la réponse au traitement – et des effets négatifs avec des effets délétères dans certains sous groupes de patients. En conclusion, la situation néoadjuvante représente une plateforme pour générer et potentiellement valider des hypothèses de recherche. La mise à disposition de jeux de données de patients traités par chimiothérapie néoadjuvante constituerait une ressource majeure pour accélérer la recherche contre le cancer du sein. / Neoadjuvant chemotherapy (NAC i.e. chemotherapy before surgery) is increasingly being used for aggressive or locally advanced breast cancer (BCs). Beyond clinical benefits, it represents an opportunity to monitor in vivo sensitivity to treatment. Based on the analysis of datasets of BCs patients treated with NAC, we aimed at identifying mechanisms associated with resistance or sensitivity to treatment.In the first part, we evaluated biological, clinical, pathological and transcriptomic patterns. We demonstrated that unexplored pathological features such as post-NAC lymphovascular invasion may carried an important prognostic information.In a second part, we analyzed impact of imune infiltration in BC and we described extensively the changes of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) between pre and post-NAC samples. We showed that the prognostic impact of TILs was different before and after NAC, and was opposite in TNBC and HER2-positive BCs. Finally, we investigated the impact of comedications use during NAC. We found both positive effects - while enhancing immune infiltration and response to treatment - and negative effects with deleterisous oncologic outcomes in specific patients subgroups. In conclusion, the neoadjuvant setting represents a platform to both generate and potentially validate research hypotheses aiming at increasing the efficacy of treatment. The public release of real-life datasets of BC patients treated with NAC would represent a major resource to accelerate BC research.

Os tumores malignos apresentam um aumento da expressão dos receptores de lipoproteínas, devido ao aceleramento da proliferação celular com consequente aumento da necessidade de lípides para a síntese das membranas celulares. Esse aumento da expressão dos receptores de LDL no câncer pode ser utilizado para concentrar fármacos de ação antineoplásica em tecido tumoral, utilizando lipoproteínas ou nanoemulsões semelhantes a lipoproteínas como veículo. No presente estudo, foram investigados os efeitos da quimioterapia convencional na expressão dos receptores de LDL e LRP-1 em 16 pacientes com carcinoma de mama estádios II ou III, não candidatas à cirurgia conservadora e com indicação de tratamento quimioterápico neoadjuvante. A expressão dos receptores LDLR e LRP-1 foi avaliada por imunoistoquimica em tecido mamário normal e em tecido neoplásico antes e depois da quimioterapia neoadjuvante. Quatro pacientes que apresentaram resposta completa à quimioterapia foram retiradas da análise da expressão de receptores por não existir tumor no fragmento cirúrgico. Em relação ao LDLR, a expressão desse receptor no tecido neoplásico foi maior em comparação ao tecido normal em 8 das 11 pacientes. Após a quimioterapia, a expressão do receptor de LDL diminuiu em 6, aumentou em 4 e não se alterou em 2 pacientes. Do mesmo modo, a expressão do receptor LRP-1 no tecido tumoral estava aumentada em relação ao tecido normal em 4 pacientes das 12 avaliadas. Em comparação com o tecido tumoral antes da quimioterapia, a expressão do receptor LRP-1 diminuiu em 6, aumentou em 4 e permaneceu inalterada em 2 pacientes após a quimioterapia. Esses dados mostram que o efeito da quimioterapia na expressão dos receptores de lipoproteínas foi heterogêneo. A redução da expressão dos receptores não foi o padrão observado, o que indica que o uso de sistemas de carreamento de fármacos via receptores de LDL para o tratamento do câncer pode ser de grande importância. Esses resultados podem contribuir para o desenho de futuros estudos clínicos / Proliferative tumor cells present a high expression of LDL receptors due to accelerated mitosis rates which takes to increased need of lipids internalization for building new membranes. Upregulation of LDL receptors may be used as a gate to deliver anticancer drugs to tumor tissues using lipoproteins or artificial nanoemulsions as vehicle. This study investigated the effects of conventional chemotherapy on the expression of LDL and LRP-1 receptors in 16 patients with breast cancer in stage II or III who were not candidates to conservative surgery and with indication of neo-adjuvant chemotherapy. Expression of LDL and LRP-1 receptor was evaluated by immunohistochemistry in normal and neoplastic breast tissue before and after chemotherapy. For absence of tumor in the surgical fragments, 4 patients who presented complete response to chemotherapy were excluded from this analysis. In relation of LDLR, the expression in neoplastic tissue was higher than in normal tissue in 8 of 11 patients. After chemotherapy, LDL receptor expression diminished in 6, increased in 4 and unchanged in 2 patients. Expression of LRP-1 in tumor tissue was higher in 4 of 12 patients when compared to normal tissue. After chemotherapy, the expression of LRP-1 diminished in 6, increased in 4 and showed no difference in 2 patients. These data show that the chemotherapy effects on the tumor expression of LDL receptors were very heterogeneous. The diminution of the receptor expression is not the post-chemotherapy pattern, allowing the use of drug carrier systems that target cancer cells via the LDL receptor pathway. These results may contribute for the design of future clinical assays

Os tumores malignos apresentam um aumento da expressão dos receptores de lipoproteínas, devido ao aceleramento da proliferação celular com consequente aumento da necessidade de lípides para a síntese das membranas celulares. Esse aumento da expressão dos receptores de LDL no câncer pode ser utilizado para concentrar fármacos de ação antineoplásica em tecido tumoral, utilizando lipoproteínas ou nanoemulsões semelhantes a lipoproteínas como veículo. No presente estudo, foram investigados os efeitos da quimioterapia convencional na expressão dos receptores de LDL e LRP-1 em 16 pacientes com carcinoma de mama estádios II ou III, não candidatas à cirurgia conservadora e com indicação de tratamento quimioterápico neoadjuvante. A expressão dos receptores LDLR e LRP-1 foi avaliada por imunoistoquimica em tecido mamário normal e em tecido neoplásico antes e depois da quimioterapia neoadjuvante. Quatro pacientes que apresentaram resposta completa à quimioterapia foram retiradas da análise da expressão de receptores por não existir tumor no fragmento cirúrgico. Em relação ao LDLR, a expressão desse receptor no tecido neoplásico foi maior em comparação ao tecido normal em 8 das 11 pacientes. Após a quimioterapia, a expressão do receptor de LDL diminuiu em 6, aumentou em 4 e não se alterou em 2 pacientes. Do mesmo modo, a expressão do receptor LRP-1 no tecido tumoral estava aumentada em relação ao tecido normal em 4 pacientes das 12 avaliadas. Em comparação com o tecido tumoral antes da quimioterapia, a expressão do receptor LRP-1 diminuiu em 6, aumentou em 4 e permaneceu inalterada em 2 pacientes após a quimioterapia. Esses dados mostram que o efeito da quimioterapia na expressão dos receptores de lipoproteínas foi heterogêneo. A redução da expressão dos receptores não foi o padrão observado, o que indica que o uso de sistemas de carreamento de fármacos via receptores de LDL para o tratamento do câncer pode ser de grande importância. Esses resultados podem contribuir para o desenho de futuros estudos clínicos / Proliferative tumor cells present a high expression of LDL receptors due to accelerated mitosis rates which takes to increased need of lipids internalization for building new membranes. Upregulation of LDL receptors may be used as a gate to deliver anticancer drugs to tumor tissues using lipoproteins or artificial nanoemulsions as vehicle. This study investigated the effects of conventional chemotherapy on the expression of LDL and LRP-1 receptors in 16 patients with breast cancer in stage II or III who were not candidates to conservative surgery and with indication of neo-adjuvant chemotherapy. Expression of LDL and LRP-1 receptor was evaluated by immunohistochemistry in normal and neoplastic breast tissue before and after chemotherapy. For absence of tumor in the surgical fragments, 4 patients who presented complete response to chemotherapy were excluded from this analysis. In relation of LDLR, the expression in neoplastic tissue was higher than in normal tissue in 8 of 11 patients. After chemotherapy, LDL receptor expression diminished in 6, increased in 4 and unchanged in 2 patients. Expression of LRP-1 in tumor tissue was higher in 4 of 12 patients when compared to normal tissue. After chemotherapy, the expression of LRP-1 diminished in 6, increased in 4 and showed no difference in 2 patients. These data show that the chemotherapy effects on the tumor expression of LDL receptors were very heterogeneous. The diminution of the receptor expression is not the post-chemotherapy pattern, allowing the use of drug carrier systems that target cancer cells via the LDL receptor pathway. These results may contribute for the design of future clinical assays