Submitted by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2016-09-08T13:27:28Z No. of bitstreams: 1 Dissertação-Tâmara V. Reis 2010.pdf: 19348303 bytes, checksum: b427ed6600aabe45a3f60838670def9b (MD5) / Approved for entry into archive by Vanessa Reis (vanessa.jamile@ufba.br) on 2016-09-08T13:44:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação-Tâmara V. Reis 2010.pdf: 19348303 bytes, checksum: b427ed6600aabe45a3f60838670def9b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-08T13:44:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação-Tâmara V. Reis 2010.pdf: 19348303 bytes, checksum: b427ed6600aabe45a3f60838670def9b (MD5) / CNPq / O presente trabalho descreve o isolamento e a identificação estrutural de metábolitos secundários do extrato hexânico obtido do caule da espécie de Kielmeyera coriacea Mart. (Clusiaceae) (pau-santo) - coletada na Chapada Diamantina, entre os municípios de Mucugê e João Correia (fevereiro de 2006) – bem como a avaliação antibacteriana dos extratos hexânico e acetato e, das substâncias isoladas; avaliação helminticida do extrato acetato e avaliação da citotoxicidade dos extratos hexânico e acetato. Os caules foram submetidos a extrações com hexano e em seguida com acetato de etila. O fracionamento do extrato hexânico e o isolamento das substâncias foram realizados através de cromatografia em coluna de sílica. As identificações das substâncias foram realizadas através de métodos espectrométricos, tais como Ressonância Magnética Nuclear de 1H e de 13C (incluindo DEPT 135° e NOEDIF). Os extratos hexânico e acetato do caule foram avaliados quanto às suas propriedades antibacterianas contra bactérias Gram-positivas Staphylococcus aureus, Bacillus subtillis, Streptococcus mutans, Micrococcus luteus e Gram-negativas Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Salmonella choleraesuis, e helminticida contra Schistosoma mansoni. Do extrato hexânico foram isoladas e identificadas as seguintes substâncias: os neoflavonóides ponalídeo, isomammeigina e isomesuagina; uma mistura contendo os neoflavonóides mammea A/AB ciclo D (MAB), mammeigina e mesuagina; as xantonas 6-desidroxiisojacareubina e nigrolinea F; o triterpeno lupenona e os esteróides β-sitosterol e β-sitostenona. Apenas os neoflavonóides mesuagina e ponalídeo ainda não tinham sido isolados no gênero Kielmeyera e, o neoflavonóide isomesuagina ainda não havia sido encontrado como produto natural, tendo sido relatado apenas como produto de síntese. Os extratos exibiram baixa atividade frente às bactérias Gram positivas e o extrato acetato exibiu alto efeito helminticida e baixo valor para a ED50. As substâncias isoladas não exibiram atividade antibacteriana nas concentrações testadas / This paper describes the isolation and structural identification of secondary metabolites present in hexane extract obtained from Kielmeyera coriacea Mart. (Clusiaceae) (pau-santo) stem species - collected in Chapada Diamantina, in between Mucugê and João Correia towns (February 2006) – as well as the antibacterial evaluation of acetate and hexane extracts and the isolated compounds; helminthicidal evaluation of acetate extract and cytotoxicity evaluation of hexane and acetate extracts. The stems underwent extraction with hexane followed by ethyl acetate. The hexane extract cracking and compounds isolation was achieved by means of column chromatography using silica as stationary phase. Identification of compounds was performed by the use of spectrometric methods such as NMR 1H and 13C (including DEPT 135° and NOEDIF). The hexane and acetate extracts were evaluated as to their antibacterial properties against Gram-positive Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Streptococcus mutans, Micrococcus luteus as well as Gram- negative Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella choleraesuis and helminthicidal against Schistosoma mansoni. From hexane extract the following compounds were isolated and identified: the neoflavonoids ponnalide, isomammeigin and isomesuagin; a mixture containing mammea A / AB cyclo D (MAB), mammeigin and mesuagin neoflavonoids; the xanthones 6-desidroxiisojacareubin and nigrolinea F; lupenone triterpene and the steroids β-sitostenone and β-sitosterol. Mesuagin and ponnalide neoflavonoids were the only ones which had not been isolated in the genus Kielmeyera and isomesuagin neoflavonoids had not been found as natural products yet, which have been reported as a synthesis product, only. The extracts showed low activity against Gram positive bacteria while acetate extract showed high helminthicidal activity and low ED50 values. The compounds did not show any antibacterial activity for evaluation concentrations.

Submitted by Renorbio (renorbioba@ufba.br) on 2018-04-26T15:58:23Z No. of bitstreams: 1 TESE DE DOUTORADO_GLÁUCIO BARROS SALDANHA.pdf: 4782886 bytes, checksum: 5487ab253c7be5687d66ef5f9581108e (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2018-05-04T14:06:18Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE DE DOUTORADO_GLÁUCIO BARROS SALDANHA.pdf: 4782886 bytes, checksum: 5487ab253c7be5687d66ef5f9581108e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-04T14:06:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE DE DOUTORADO_GLÁUCIO BARROS SALDANHA.pdf: 4782886 bytes, checksum: 5487ab253c7be5687d66ef5f9581108e (MD5) / Os neoflavonoides compreendem compostos que possuem um esqueleto básico de carbono (C6-C3-C6) e que podem ser sintetizados ou ser encontrado naturalmente em plantas superiores como das famílias Clusiaceae, Leguminosae, Rubiaceae e Rutaceae. Os neoflavonoides têm atraído grande interesse devido às suas propriedades farmacológicas e bioquímicas apresentadas em estudos in vitro e in vivo. Em relação às doenças tropicais negligenciadas (DTNs), os neoflavonoides demonstraram ser promissoras moléculas bioativas no tratamento da leishimaniose, tripanossomose americana e malária. Sendo assim, estudos adicionais são necessários para dar uma maior ênfase a sua ação farmacológica em outras doenças negligenciadas como a causada por vermes do gênero Schistosoma. Neste contexto farmacológico, o objetivo do presente trabalho foi avaliar o potencial quimioterapêutico do composto 7-acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina, classificado como neoflavonoide, em um modelo experimental contra o Schistosoma mansoni. Além do estudo do potencial antiprotozoário, estudos não clínicos de segurança farmacológica foram realizados pela avaliação da toxicidade em dose única (14 dias) e em doses repetidas (28 dias) em camundongos Swiss fêmeas. O perfil de toxicidade aguda (300 e 2000 mg/kg) e em doses repetidas (250, 500 e 1000 mg/kg) foram realizados em camundongos Swiss fêmeas de acordo com a diretriz 423 e 407 da Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OECD), respectivamente, pelos parâmetros relacionados às alterações do peso corporal, consumo de alimento e água, parâmetros hematológicos e bioquímicos. Na avaliação farmacológica do 7-acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina (6,25, 12,5, 25, 50 e 100 μg/mL) contra o S. mansoni, os parâmetros analisados foram a taxa de mortalidade, redução na atividade motora, número de ovos e alterações tegumentares. De acordo com experimentos realizados, foi demonstrado que o 7-acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina a partir da concentração de 12.5 μg/mL induziu a mortalidade dos vermes S. mansoni, redução na atividade motora, mudanças na morfologia tegumentar e inibição na produção de ovos pela separação de todos os casais de vermes adultos tratados. A capacidade do 7-acetoxi-4-aril-3,4- di-hidrocumarina de manter os vermes adultos machos e fêmeas separados demonstra ser a principal justificativa para elevada redução na oviposição de S. mansoni. Além da atividade quimioterapêutico, os resultados da toxicidade aguda e em doses repetidas de 7-acetoxi-4-aril- 3,4-di-hidrocumarina demonstraram ausência de sinais clínicos adversos (contorções abdominais, reflexo de endireitamento, irritabilidade, piloereção), mortalidade, alterações significativas no peso corporal e dos órgãos internos, consumo de alimento e água. Os parâmetros hematológicos (eritrócitos, plaquetas e leucócitos) e bioquímicos (glicose, ureia, creatinina, ácido úrico, alanina aminotrasaminase, aspartato aminotrasaminase, colesterol, triglicerídeos) também não apresentaram alterações significativas quando comparado com os grupos controles dos estudos de toxicidade em dose única (aguda) e em doses repetidas. Em conclusão, os resultados do presente estudo demonstraram atividade anti-helmíntica do 7- acetoxi-4-aril-3,4-di-hidrocumarina e fornecem uma importante compreensão do perfil de toxicidade deste neoflavonoide, no qual pode ser considerado como sendo um composto com toxicidade superior a 2000 mg/kg em camundongos Swiss fêmeas. / The neoflavonoid group comprise compounds that have a basic carbon skeleton (C6-C3-C6) and that can be synthesized or be naturally found in families of higher plants such as the Clusiaceae, Leguminosae, Rubiaceae and Rutaceae families. Neoflavonoids have attracted great interest because of their pharmacological and biochemical properties presented in the in vitro and in vivo studies. In relation to neglected tropical diseases (NTDs), the neoflavonoids have been shown to be promising bioactive molecules in the treatment of leishmaniasis, American trypanosomiasis and malaria. Thus, additional studies are needed to give greater emphasis to their pharmacological action in other neglected diseases such as that caused by worms of Schistosoma genus. In this pharmacological context, the objective of the present study was to evaluate the chemotherapeutic potential of the 7-acetoxy-4-aryl-3,4- dihydrocoumarin, classified as neoflavonoid, using an experimental model against Schistosoma mansoni. In addition to study the antiprotozoal potential, non-clinical pharmacological safety studies were performed by evaluating single dose (14 days) and repeated doses (28 days) toxicity in female Swiss mice. The acute toxicity profile (300 and 2000 mg/kg) and repeated doses (250, 500 and 1000 mg / kg) were performed in female Swiss mice according to guidelines 423 and 407 of the Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD), respectively, by the parameters related to changes in body weight, food and water consumption, as well as hematological and biochemical parameters. In the pharmacological evaluation of 7-acetoxy-4-aryl-3,4-dihydrocoumarin (6.25, 12.5, 25, 50 and 100 μg/ml) against S. mansoni, the parameters analyzed were the mortality rate, reduction in motor activity, number of eggs and tegumentary changes. According to experiments performed, it was demonstrated that the 7-acetoxy-4-aryl-3,4- dihydrocoumarin from the concentration of 12.5 μg/mL induced the mortality of S. mansoni worms, the reduction in motor activity and, changes in tegumentary morphology and inhibition in egg production by separation of all couples of adult worms treated. The capacity of 7-acetoxy-4-aryl-3,4-dihydrocoumarin to maintain separate male and female adult worms is shown to be the main justification for high reduction in S. mansoni oviposition. In addition to chemotherapeutic activity, the results of acute toxicity and repeated doses of 7-acetoxy-4- aryl-3,4-dihydrocoumarin demonstrated no clinical adverse symptoms (abdominal contortions, righting reflex, irritability, piloerection), mortality, significant changes in body weight and internal organs, food and water consumption. The hematological parameters (analysis of erythrocyte, platelets and leukocytes) and biochemical parameters (glucose, urea, creatinine, uric acid, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, cholesterol, and triglycerides) also showed no significant changes when compared to the control groups. In conclusion, the results of the present study demonstrated in vitro anthelmintic activity of 7- acetoxy-4-aryl-3,4-dihydrocoumarin and provide an important understanding of the toxicity profile of this neoflavonoid, in which it can be considered as a compound with toxicity greater than 2000 mg/kg in female Swiss mice.