La reconstruction des réseaux de régulation génétique (GRNs) est une étape importante pour la compréhension des mécanismes de régulation complexes régissant le fonctionnement de la cellule. De nombreuses approches de modélisation ont été introduites pour inférer le lien de causalité entre les gênes à l'aide des données d'expression génétiques. Cependant, les performances de ces approches sont limitées principalement a causé a des données de grande dimension. En plus, ces méthodes ne restent pas généralement la réalité biologique ou l'interaction entre gêne est réalisée d'une manière coopérative mais considèrent un modèle plus simple ou seules les interactions binaires sont considérées. Dans cette thèse, nous présentons de nouvelles méthodes d'inférence de GRN coopératifs afin améliorer la stabilité et la précision de la reconstruction des GRN en utilisant des techniques d'ensemble. Pour un gêne cible donne, nous extrayons un ensemble de GRNs coopératifs a partir de données discrétisées d'expression. Les GRNs ainsi que les interactions génétiques inférés sont classés selon leur importance en utilisant la régression linéaire sur la base des données d'expression continues. Les évaluations menées sur les données du challenge Dream5 et sur des données humaines de cancer de la vessie démontrent que nos méthodes sont efficaces, tout particulièrement si la taille des données d'apprentissage est petite. / Reconstruction of Gene Regulatory Networks (GRNs) is an important step towards understanding the complex regulatory mechanisms within the cell. Many modeling approaches have been introduced ti find the causal relationship between genes using expression data. However, they surfer from the high dimensionality problem i.e., having a large number of genes but a small number of samples negatively impacts the results. Moreover, these models do not truthfully reflect the biological system where genes interactions are performed in a cooperative manner but rather simplify the problem by tackling only binary interactions. In this thesis, we present new methods for cooperative GRN inference to improve the stability and accuracy of GRNs reconstruction leveraging ensemble methods. For a given target gene, we extract an ensemble of GRNs from discretized expression data. Inferred networks are then evaluated by ranking individual regulation relationships using a regression based technique and continuous expression data. Evaluations on Dream5 challenge data as well as human cancer data demonstrate that our methods are effcient, especially when operating on a small data set.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(情報学) / 甲第18699号 / 情博第549号 / 新制||情||97(附属図書館) / 31632 / 京都大学大学院情報学研究科知能情報学専攻 / (主査)教授 阿久津 達也, 教授 鹿島 久嗣, 教授 石井 信 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Informatics / Kyoto University / DFAM

A inferência de redes gênicas (GN) a partir de dados de expressão gênica temporal é um problema crucial e desafiador em Biologia Sistêmica. Os conjuntos de dados de expressão geralmente consistem em dezenas de amostras temporais e as redes consistem em milhares de genes, tornando inúmeros métodos de inferência inviáveis na prática. Para melhorar a escalabilidade dos métodos de inferência de GNs, esta tese propõe um arcabouço chamado GeNICE, baseado no modelo de redes gênicas probabilísticas. A principal novidade é a introdução de um procedimento de agrupamento de genes, com perfis de expressão relacionados, para fornecer uma solução aproximada com complexidade computacional reduzida. Os agrupamentos definidos são usados para reduzir a dimensionalidade permitindo uma busca exaustiva mais eficiente pelos melhores subconjuntos de genes preditores para cada gene alvo de acordo com funções critério multivariadas. GeNICE reduz consideravelmente o espaço de busca porque os candidatos a preditores ficam restritos a um gene representante por agrupamento. No final, uma análise multivariada é realizada para cada subconjunto preditor definido, visando recuperar subconjuntos mínimos para simplificar a rede gênica inferida. Em experimentos com conjuntos de dados sintéticos, GeNICE obteve uma redução substancial de tempo quando comparado a uma solução anterior sem a etapa de agrupamento, preservando a precisão da predição de expressão gênica mesmo quando o número de agrupamentos é pequeno (cerca de cinquenta) e o número de genes é grande (ordem de milhares). Para um conjunto de dados reais de microarrays de Plasmodium falciparum, a precisão da predição alcançada pelo GeNICE foi de aproximadamente 97% em média. As redes inferidas para os genes alvos da glicólise e do apicoplasto refletem propriedades topológicas de redes complexas do tipo \"mundo pequeno\" e \"livre de escala\", para os quais grande parte das conexões são estabelecidas entre os genes de um mesmo módulo e algumas poucas conexões fazem o papel de estabelecer uma ponte entre os módulos (redes mundo pequeno), e o grau de distribuição das conexões entre os genes segue uma lei de potência, na qual a maioria dos genes têm poucas conexões e poucos genes (hubs) apresentam um elevado número de conexões (redes livres de escala), como esperado. / Gene network (GN) inference from temporal gene expression data is a crucial and challenging problem in Systems Biology. Expression datasets usually consist of dozens of temporal samples, while networks consist of thousands of genes, thus rendering many inference methods unfeasible in practice. To improve the scalability of GN inference methods, this work proposes a framework called GeNICE, based on Probabilistic Gene Networks; the main novelty is the introduction of a clustering procedure to group genes with related expression profiles, to provide an approximate solution with reduced computational complexity. The defined clusters were used to perform an exhaustive search to retrieve the best predictor gene subsets for each target gene, according to multivariate criterion functions. GeNICE greatly reduces the search space because predictor candidates are restricted to one representative gene per cluster. Finally, a multivariate analysis is performed for each defined predictor subset to retrieve minimal subsets and to simplify the network. In experiments with in silico generated datasets, GeNICE achieved substantial computational time reduction when compared to an existing solution without the clustering step, while preserving the gene expression prediction accuracy even when the number of clusters is small (about fifty) relative to the number of genes (order of thousands). For a Plasmodium falciparum microarray dataset, the prediction accuracy achieved by GeNICE was roughly 97% on average. The inferred networks for the apicoplast and glycolytic target genes reflects the topological properties of \"small-world\"and \"scale-free\"complex network models in which a large part of the connections is established between genes of the same functional module (smallworld networks) and the degree distribution of the connections between genes tends to form a power law, in which most genes present few connections and few genes (hubs) present a large number of connections (scale-free networks), as expected.

A inferência de redes gênicas (GN) a partir de dados de expressão gênica temporal é um problema crucial e desafiador em Biologia Sistêmica. Os conjuntos de dados de expressão geralmente consistem em dezenas de amostras temporais e as redes consistem em milhares de genes, tornando inúmeros métodos de inferência inviáveis na prática. Para melhorar a escalabilidade dos métodos de inferência de GNs, esta tese propõe um arcabouço chamado GeNICE, baseado no modelo de redes gênicas probabilísticas. A principal novidade é a introdução de um procedimento de agrupamento de genes, com perfis de expressão relacionados, para fornecer uma solução aproximada com complexidade computacional reduzida. Os agrupamentos definidos são usados para reduzir a dimensionalidade permitindo uma busca exaustiva mais eficiente pelos melhores subconjuntos de genes preditores para cada gene alvo de acordo com funções critério multivariadas. GeNICE reduz consideravelmente o espaço de busca porque os candidatos a preditores ficam restritos a um gene representante por agrupamento. No final, uma análise multivariada é realizada para cada subconjunto preditor definido, visando recuperar subconjuntos mínimos para simplificar a rede gênica inferida. Em experimentos com conjuntos de dados sintéticos, GeNICE obteve uma redução substancial de tempo quando comparado a uma solução anterior sem a etapa de agrupamento, preservando a precisão da predição de expressão gênica mesmo quando o número de agrupamentos é pequeno (cerca de cinquenta) e o número de genes é grande (ordem de milhares). Para um conjunto de dados reais de microarrays de Plasmodium falciparum, a precisão da predição alcançada pelo GeNICE foi de aproximadamente 97% em média. As redes inferidas para os genes alvos da glicólise e do apicoplasto refletem propriedades topológicas de redes complexas do tipo \"mundo pequeno\" e \"livre de escala\", para os quais grande parte das conexões são estabelecidas entre os genes de um mesmo módulo e algumas poucas conexões fazem o papel de estabelecer uma ponte entre os módulos (redes mundo pequeno), e o grau de distribuição das conexões entre os genes segue uma lei de potência, na qual a maioria dos genes têm poucas conexões e poucos genes (hubs) apresentam um elevado número de conexões (redes livres de escala), como esperado. / Gene network (GN) inference from temporal gene expression data is a crucial and challenging problem in Systems Biology. Expression datasets usually consist of dozens of temporal samples, while networks consist of thousands of genes, thus rendering many inference methods unfeasible in practice. To improve the scalability of GN inference methods, this work proposes a framework called GeNICE, based on Probabilistic Gene Networks; the main novelty is the introduction of a clustering procedure to group genes with related expression profiles, to provide an approximate solution with reduced computational complexity. The defined clusters were used to perform an exhaustive search to retrieve the best predictor gene subsets for each target gene, according to multivariate criterion functions. GeNICE greatly reduces the search space because predictor candidates are restricted to one representative gene per cluster. Finally, a multivariate analysis is performed for each defined predictor subset to retrieve minimal subsets and to simplify the network. In experiments with in silico generated datasets, GeNICE achieved substantial computational time reduction when compared to an existing solution without the clustering step, while preserving the gene expression prediction accuracy even when the number of clusters is small (about fifty) relative to the number of genes (order of thousands). For a Plasmodium falciparum microarray dataset, the prediction accuracy achieved by GeNICE was roughly 97% on average. The inferred networks for the apicoplast and glycolytic target genes reflects the topological properties of \"small-world\"and \"scale-free\"complex network models in which a large part of the connections is established between genes of the same functional module (smallworld networks) and the degree distribution of the connections between genes tends to form a power law, in which most genes present few connections and few genes (hubs) present a large number of connections (scale-free networks), as expected.

Orientador: Prof. Dr. David Corrêa Martins Júnior / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência da Computação, 2017.