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Les traitements actuels de la maladie de Parkinson (MP) sont des traitements dits symptomatiques, c'est-à-dire qu'ils soulagent les symptômes de la maladie sans intervenir sur ses troubles fonctionnels sous-jacents et ne peuvent donc pas empêcher la progression neurodégénérative de la MP. L'intérêt est donc grand de pouvoir développer des moyens pour prévenir la perte des neurones qui caractérise cette maladie ou encore modifier le cours évolutif de la pathologie lorsque celle-ci est déjà initiée. De cet intérêt, nous est venu le choix d’axer nos recherches sur un composé soupçonné de posséder des propriétés neuroprotectrices chez des modèles animaux atteints de désordres neurodégénératifs. Ce composé est la cystamine. Cette molécule a déjà été reconnue comme agent neuroprotecteur dans des modèles animaux de la maladie de Huntington (MH), une autre maladie neurodégénérative se traduisant par des troubles moteurs. C’est dans ce contexte que s’est inscrit mon sujet de thèse qui vise à aborder la question des effets et mécanismes thérapeutiques de la cystamine pour la MP. Mon travail s’est tout d’abord focalisé sur l’étude des propriétés neuroprotectrices et l’identification de certains mécanismes d’action à l’origine des effets bénéfiques observés dans un modèle murin pré-symptomatique de parkinsonisme induit par la toxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite nous avons étudié l’impact d’un traitement de cystamine, initié pendant le processus de dégénérescence, sur les changements comportementaux, biochimiques et pathologiques observés dans deux modèles neurotoxiques murins de la MP. Enfin, nous avons précisé les doses optimales d’efficacité de la cystamine, abordé l’identification de molécules intermédiaires impliquées dans l’action de la cystamine et vérifié leur transport au cerveau. Brièvement, nos investigations confirment non seulement le pouvoir neuroprotecteur de la cystamine lorsqu’administrée avant l’induction de la pathologie mais démontrent également ses capacités à stopper un processus neurodégénératif en cours (neurorescue) et même à renverser partiellement des déficiences motrices. Nous avons montré que ces effets bénéfiques sont associés, notamment, à une fine régulation du facteur neurotrophique brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ainsi qu’à une modulation de certains facteurs apoptotiques et composés cytotoxiques pro-inflammatoires. Ces approches nous ont également permis d’identifier les cellules gliales comme médiateurs importants des effets bénéfiques de la cystamine et l’étendue des doses testées a permis l’identification des doses optimales d’efficacité de ce composé. Nos travaux pointent enfin la cystéamine comme l’intermédiaire majeur impliqué dans l’action thérapeutique de la cystamine et démontrent sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) in vivo. Nos dernières publications ainsi que nos résultats préliminaires sur le pouvoir thérapeutique de la cystamine démontrent la pertinence des études proposées et offrent une base solide pour la poursuite de la recherche translationnelle sur cette molécule. / Current treatments for Parkinson disease (PD) are only symptomatic, that means that they relieve symptoms of the disease without intervening in its underlying functional disorders and therefore cannot prevent the neurodegenerative progression of PD. There is therefore a huge interest in developing ways to prevent the loss of neurons that characterizes this disease or otherwise change the pathology’s evolutionary course when it is already initiated. From this interest, we have chosen to focus our research on a compound suspected to possess neuroprotective properties in animal models of neurodegenerative disorders. This compound is the cystamine. This molecule has already been recognized as a neuroprotective agent in animal models of Huntington disease (HD), another neurodegenerative disease resulting in motor problems. It is in this context that fits my thesis, which aims to address the issue of cystamine’s therapeutic effects and mechanisms for PD. First, my work focused on the study of neuroprotective properties of cystamine and the identification of some mechanisms of action responsible for the beneficial effects observed in an MPTP-induced presymptomatic murine model of parkinsonism. Subsequently we studied the impact of cystamine, when the treatment was administered during an ongoing DA-neuronal degeneration, on behavioural, biochemical and pathological changes observed in two distinct neurotoxic mouse models of PD. Finally we stated the optimal efficient doses of cystamine, addressed the identification of intermediate molecules involved in the cystamine’s action and checked their transport to the brain. Briefly, our investigations confirm not only the neuroprotective aptitudes of cystamine when administered before the induction of the pathology but also demonstrate its capacity to stop an ongoing neurodegenerative process (neurorescue) and even partly reverse motor deficiencies. We have shown that these beneficial effects are associated, in particular, to a fine regulation of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as well as a modulation of apoptotic factors and pro-inflammatory cytotoxic compounds. These approaches have also enabled us to highlight the glial cells as important mediators of the cystamine’s beneficial effects and the extent of the doses tested allowed the identification of the optimal doses for this compound’s efficiency. Our work finally points the cysteamine as the major intermediate involved in the cystamine’s therapeutic action and demonstrates its ability to cross the blood-brain-barrier (BBB) in vivo. Our latest publications as well as our preliminary results on the therapeutic power of cystamine demonstrate the relevance of the proposed studies and offer a sound basis for the continuation on the translational research on this molecule.

Différentes pistes théoriques laissent croire que la cognition sociale pourrait être affectée chez les patients souffrant du trouble d’anxiété sociale (TAS). Une méta-analyse et une revue exploratoire effectuées en début de projet nous ont permis de constater qu’en raison des lacunes dans la littérature actuelle, il est impossible de dresser un portrait global de leurs habiletés de cognition sociale. Ce projet vise à combler certaines de ces lacunes en étudiant l’ensemble de la cognition sociale chez un échantillon de patients avec TAS. Les résultats obtenus suggèrent que les patients présentent un style attributionnel biaisé et une performance déficitaire en mentalisation de premier-ordre. Chez les patients, l’estime de soi est positivement corrélée à un style attributionnel externalisé et les symptômes d’anxiété sociale sont négativement liés au traitement des émotions. Cette étude apporte un éclairage nouveau sur le type de difficultés de cognition sociale que présentent les patients souffrant du TAS. / Several theoretical avenues point out that some social cognitive abilities may be affected in patients presenting with social anxiety disorder (SAD). A meta-analysis and scoping review made at the beginning of this project allowed us to notice that because there are gaps in the existing literature, a complete picture of their social cognitive abilities cannot be obtained. This project aims to overcome some of these gaps by studying all the social cognition domains in a sample of same patients with SAD. Results show that patients presented an attributional style bias and a deficit in first-order mentalizing. In patients, self-esteem was positively linked with an externalizing bias and social anxiety symptoms were negatively correlated with emotion processing. This study provides a new insight on the type of social cognition deficits found in patients affected by social anxiety disorder.

Les synapses formées par les fibres moussues (FM) sur les cellules principales de la région CA3 (FM-CA3) jouent un rôle crucial pour la formation de la mémoire spatiale dans l’hippocampe. Une caractéristique des FM est la grande quantité de zinc localisée avec le glutamate dans les vésicules synaptiques recyclées par la voie d’endocytose dépendante de l’AP3. En combinant l’imagerie calcique et l’électrophysiologie, nous avons étudié le rôle des vésicules contenant le zinc dans la neurotransmission aux synapses FM-CA3. Contrairement aux études précédentes, nous n’avons pas observé de rôle pour le zinc dans l’induction des vagues calciques. Nos expériences ont révélé que les vagues calciques sont dépendantes de l’activation des récepteurs métabotropiques et ionotropiques du glutamate. D’autre part, nos données indiquent que les vésicules dérivées de la voie dépendante de l’AP3 forment un groupe de vésicules possédant des propriétés spécifiques. Elles contribuent principalement au relâchement asynchrone du glutamate. Ainsi, les cellules principales du CA3 de souris n’exprimant pas la protéine AP3 avaient une probabilité inférieure de décharge et une réduction de la synchronie des potentiels d’action lors de la stimulation à fréquences physiologiques. Cette diminution de la synchronie n’était pas associée avec un changement des paramètres quantiques ou de la taille des groupes de vésicules. Ces résultats supportent l’hypothèse que deux groupes de vésicules sont présents dans le même bouton synaptique. Le premier groupe est composé de vésicules recyclées par la voie d’endocytose utilisant la clathrine et participe au relâchement synchrone du glutamate. Le second groupe est constitué de vésicules ayant été recyclées par la voie d’endocytose dépendante de l’AP3 et contribue au relâchement asynchrone du glutamate. Ces deux groupes de vésicules sont nécessaires pour l’encodage de l’information et pourraient être importants pour la formation de la mémoire. Ainsi, les décharges de courte durée à haute fréquence observées lorsque les animaux pénètrent dans les places fields pourraient causer le relâchement asynchrone de glutamate. Finalement, les résultats de mon projet de doctorat valident l’existence et l’importance de deux groupes de vésicules dans les MF qui sont recyclées par des voies d’endocytoses distinctes et relâchées durant différents types d’activités. / Mossy fiber-CA3 pyramidal cell synapses play a crucial role in the hippocampal formation of spatial memories. These synaptic connections possess a number of unique features substantial for its role in the information processing and coding. One of these features is presence of zinc co-localized with glutamate within a subpopulation of synaptic vesicles recycling through AP3-dependent bulk endocytosis. Using Ca2+ imaging and electrophysiological recordings we investigated role of these zinc containing vesicles in the neurotransmission. In contrast to previous reports, we did not observe any significant role of vesicular zinc in the induction of large postsynaptic Ca2+ waves triggered by burst stimulation. Moreover, our experiments revealed that Ca2+ waves mediated by Ca2+ release from internal stores are dependent not only on the activation of metabotropic, but also ionotropic glutamate receptors. Nevertheless, subsequent experiments unveiled that the vesicles derived via AP3-dependent endocytosis primary contribute to the asynchronous, but not synchronous mode of glutamate release. Futhermore, knockout mice lacking adaptor protein AP3 had a reduced synchronization of postsynaptic action potentials and impaired information transfer; this was not associated with any changes in the synchronous release quantal parameters and vesicle pool size. These findings strongly support the idea that within a single presynaptic bouton two heterogeneous pools of releasable vesicles are present. One pool of readily releasable vesicles forms via clathrin mediated endocytosis and mainly participates in the synchronous release; a second pool forms through bulk endocytosis and primarily supplies asynchronous release. The existence of two specialized pools is essential for the information coding and transfer within hippocampus. It also might be important for hippocampal memory formation. In contrast to low firing rates at rest, dentate gyrus granule cells tend to fire high frequency bursts once an animal enters a place field. These burst activities, embedded in the lower gamma frequency, should be especially efficient in the triggering of substantial asynchronous glutamate release. Therefore, the results of my PhD project for the first time provide strong evidence for the presence and physiological importance of two vesicle pools with heterogeneous release and recycling properties via separate endocytic pathways within the same mossy fiber bouton.

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