La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l’évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d’éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L’objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s’agit d’une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d’environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d’abord été comparée à celle de la population générale française par l’estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 – 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 – 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d’expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). Cet effet était d’autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d’un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d’identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), l’absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l’expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l’enfant. Ainsi, l’âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l’enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l’adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l’adolescence et l’âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l’intérêt dans ce contexte d’investigations complémentaires / Neurofibromatosis-1 (NF1) is a common autosomal dominant condition which is a source of various multisystemic manifestations related either to the accumulation of neurofibromas or to specific developmental abnormalities. There are no obvious factors that predict disease progression. Thus, the aim of our project was to characterize the phenotype of NF1 patients with a severe prognosis. Patients were identified among adults with NF-1 followed up in the Réseau NF-France. The Réseau NF-France is a French medical network devoted to neurofibromatosis 1. It has elaborated recommendations for the management of the disease and recommended a coordinated follow-up in specialized multidisciplinary centres. About 2 500 patients were enrolled. We first evaluated the mortality in a large retrospective cohort of NF1 patients. The standardized mortality ratio (SMR) with its 95% confidence interval (CI) was calculated as the ratio of observed over expected numbers of deaths. Between 1980 and 2006, 1895 NF1 patients were seen. The excess mortality occurred among patients aged 10 to 20 years (SMR=5.2; CI, 2.6-9.3; P<10-4) and 20 to 40 years (SMR, 4.1; 2.8-5.8; P<10-4). The main cause of death was the malignant tumors of the nerve sheath (MPNSTs) developing from preexisting internal neurofibromas. Then, a case-control study including 208 patients with NF1 allowed us to explain the increased risk of mortality among NF1 patients harboring subcutaneous neurofibromas (SC-NF) by the presence of internal neurofibromas (NF) at risk of MPNSTs systematically investigated with imaging (MRI) (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). The association with SC-NF was stronger for patients with ten or more SC-NFs (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) and for diffuse (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3), and ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4) internal neurofibromas. Patients with SC-NF constituted 20 to 30% of the NF1 population. So, to characterize patients at risk of developping MPNSTs, we developped and validated a clinical score for predicting internal neurofibromas in adults. Four variables were independently associated with internal neurofibromas: at least two subcutaneous neurofibromas (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), age ≤30 years (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8), absence of cutaneous neurofibromas (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), and fewer than six café-au-lait spots (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6). The NF1Score was computed as 10 . [age ≤30 years] + 10 • [absence of cutaneous neurofibromas] + 15 • [≥2 subcutaneous neurofibromas] + 5 • [<6 café-au-lait spots]). Calibration was excellent (Hosmer-Lemeshow statistic=4.53; degrees of freedom=7; P>0.5) and discrimination was good (AUC-ROC= 0.75; 95%CI, 0.7-0.8). Finally clinical expressivity is variable and manifestations of NF1 change at different times in an individual’s life. Consequently, a specific study was needed in pediatric patients. We identified easily recognizable clinical characteristics associated with internal neurofibromas in children with NF1. By multivariate analysis, age (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), xanthogranulomas (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), and presence of both subcutaneous and plexiform neurofibromas (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) were independently associated with internal neurofibromas. Moreover internal neurofibromas increased during adolescence. Excess risk of developing internal neurofibromas seems to occur between the adolescence and the age of to 30 in NF1 patients. These clinical features in adults and children would define a new population at risk for complications that may need closer clinical and imaging follow-up

La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l'évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d'éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L'objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s'agit d'une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d'environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d'abord été comparée à celle de la population générale française par l'estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 - 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 - 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d'expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 - 8.2). Cet effet était d'autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d'un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 - 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 - 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 - 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d'identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 - 10.5), l'absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 - 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 - 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 - 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l'expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l'enfant. Ainsi, l'âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 - 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 - 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 - 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l'enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l'adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l'adolescence et l'âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l'intérêt dans ce contexte d'investigations complémentaires