Touch sensation is the ability to perceive mechanical cues which is required for essential behaviors. These encompass the avoidance of tissue damage, environmental perception, and social interaction but also proprioception and hearing. Therefore research on receptors that convert mechanical stimuli into electrical signals in sensory neurons remains a topical research focus. However, the underlying molecular mechanisms for mechano-metabotropic signal transduction are largely unknown, despite the vital role of mechanosensation in all corners of physiology. Being a large family with over 30 mammalian members, adhesion-type G protein-coupled receptors (aGPCRs) operate in a vast range of physiological processes. Correspondingly, diverse human diseases, such as developmental disorders, defects of the nervous system, allergies and cancer are associated with these receptor family. Several aGPCRs have recently been linked to mechanosensitive functions suggesting, that processing of mechanical stimuli may be a common feature of this receptor family – not only in classical mechanosensory structures. This project employed Drosophila melanogaster as the candidate to analyze the aGPCR Latrophilin/dCIRL function in mechanical nociception in vivo. To this end, we focused on larval sensory neurons and investigated molecular mechanisms of dCIRL activity using noxious mechanical stimuli in combination with optogenetic tools to manipulate second messenger pathways. In addition, we made use of a neuropathy model to test for an involvement of aGPCR signaling in the malfunctioning peripheral nervous system. To do so, this study investigated and characterized nocifensive behavior in dCirl null mutants (dCirlKO) and employed genetically targeted RNA-interference (RNAi) to cell-specifically manipulate nociceptive function. The results revealed that dCirl is transcribed in type II class IV peripheral sensory neurons – a cell type that is structurally similar to mammalian nociceptors and detects different nociceptive sensory modalities. Furthermore, dCirlKO larvae showed increased nocifensive behavior which can be rescued in cell specific reexpression experiments. Expression of bPAC (bacterial photoactivatable adenylate cyclase) in these nociceptive neurons enabled us to investigate an intracellular signaling cascade of dCIRL function provoked by light-induced elevation of cAMP. Here, the findings demonstrated that dCIRL operates as a down-regulator of nocifensive behavior by modulating nociceptive neurons. Given the clinical relevance of this results, dCirl function was tested in a chemically induced neuropathy model where it was shown that cell specific overexpression of dCirl rescued nocifensive behavior but not nociceptor morphology. / Der Tastsinn ist die Fähigkeit, mechanische Reize wahrzunehmen, die für essentielle Verhaltensweisen notwendig sind. Dazu gehören die Vermeidung von Gewebsschädigungen, die Wahrnehmung der Umwelt und soziale Interaktion, aber auch die Propriozeption und das Hören. Daher bleibt die Forschung an Rezeptoren, die mechanische Reize in sensorischen Neuronen in elektrische Signale umwandeln, ein aktueller Forschungsschwerpunk. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen für die mechanometabotrope Signalübertragung sind trotz der wesentlichen Rolle des Tastsinns in allen Bereichen der Physiologie weitgehend unbekannt. Adhäsions G-Protein gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs), eine große Molekülfamilie mit über 30 Vertretern im Menschen, sind an einer Vielzahl von physiologischen Prozessen beteiligt. Demzufolge wird ein Zusammenhang zwischen diesen Rezeptoren und verschiedenen Erkrankungen des Menschen, wie z. B. Entwicklungsstörungen, Defekte des Nervensystems, Allergien und Krebs, angenommen. Mehrere aGPCRs wurden kürzlich mit mechanosensitiven Funktionen in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die Verarbeitung mechanischer Reize ein gemeinsames Merkmal dieser Rezeptorfamilie ist – nicht nur in klassischen mechanosensorischen Strukturen. In diesem Projekt wurde Drosophila melanogaster verwendet, um die Funktion des aGPCR-Latrophilin/dCIRL in der mechanischen Nozizeption in vivo zu analysieren. Zu diesem Zweck konzentriert sich diese Arbeit auf mechano-sensorische Neurone (Typ II Klasse IV) der Fruchtfliegenlarve, um die molekularen Mechanismen der dCIRL-Aktivität zu untersuchen. Hierzu wurden noxische mechanische Reize in Kombination mit optogenetischen Werkzeugen, zur Manipulation der Second-Messenger-Signalübertragung, herangezogen. Zusätzlich wurde ein Neuropathie-Modell etabliert, um eine Beteiligung des aGPCRs dCIRL am beeinträchtigten peripheren Nervensystem zu testen. Zu diesem Zweck untersucht und charakterisiert diese Studie das nozizeptive Verhalten in dCirl-Nullmutanten (dCirlKO) und die RNA-Interferenz (RNAi) Methode, um zellspezifische Manipulationen auszuführen. Die Ergebnisse zeigen, dass dCirl in spezifischen peripheren sensorischen Neuronen (C4da) transkribiert wird - ein Zelltyp, der Nozizeptoren in Säugern strukturell ähnlich ist und verschiedene nozizeptive sensorische Modalitäten vermittelt. Darüber hinaus zeigen dCirlKO-Larven ein erhöhtes nozizeptives Verhalten, welches mittels zellspezifischer Reexpression gerettet werden kann. Die Expression von bPAC (bakterielle photoaktivierbare Adenylatcyclase) in diesen nozizeptiven Neuronen ermöglichte es, intrazelluläre Signalkaskaden von CIRL zu untersuchen, welche durch lichtinduzierte Erhöhung von cAMP angeregt werden. Dieser Versuch zeigt, dass dCIRL durch die Modulation nozizeptiver Neuronen eine Herabregulation des nozizeptiven Verhaltens bewirkt. Angesichts der klinischen Relevanz dieses Ergebnisses wurde die dCirl-Funktion in einem chemisch induzierten Neuropathie-Modell getestet. Dabei stellte sich heraus, dass zellspezifische Überexpression von dCirl eine ausgeprägte Hyperalgesie reduziert, morphologische Schädigungen hingegen nicht gerettet werden konnten.

Heteromere P2X2/3-Rezeptoren befinden sich neben homomeren P2X3-Rezeptoren an peripheren und zentralen Endigungen von nozizeptiven Spinalganglienneuronen und spielen eine Rolle bei der Entstehung von akuten und chronischen Schmerzen, die im Rahmen von Verletzungen, Entzündungen, Tumorerkrankungen und Neuropathien auftreten. Bislang ging man davon aus, dass P2X2/3-Rezeptoren eine festgelegte Untereinheitenstöchiometrie von (P2X2)1/(P2X3)2 aufweisen. In der vorliegenden Arbeit wird an transient mit der cDNA von hP2X2 und hP2X3 transfizierten HEK293-Zellen untersucht, inwiefern sich heteromere P2X2/3-Rezeptoren in Abhängigkeit vom gewählten Transfektionsverhältnis P2X2/P2X3-1:2 und -4:1 in Bezug auf ihre pharmakologischen Eigenschaften funktionell unterscheiden und somit wahrscheinlich auch in einer alternativen Untereinheitenstöchiometrie von (P2X2)2/(P2X3)1 vorkommen. Die Ergebnisse der durchgeführten Ca2+-Imaging-Experimente legen die Schlussfolgerung nahe, dass bei P2X2/3-Rezeptoren abhängig vom jeweiligen Expressionslevel der beteiligten P2X-Subtypen beide Untereinheitenstöchiometrien 1:2 und 2:1 existieren, dass sie sich aber in ihren funktionellen Eigenschaften nicht wesentlich voneinander unterscheiden. Diese Erkenntnisse tragen zur Vervollständigung des Wissens über P2X2/3-Rezeptoren bei, die ein potenzielles Target für die Entwicklung neuer, analgetisch wirksamer Arzneimittel darstellen.:I Bibliographische Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.1 Das purinerge Signalsystem (engl. purinergic signalling) . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2 Purinerge Rezeptoren als pharmakologisches Target . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 6 1.3 P2X-Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.3.1 Aufbau einer P2X-Untereinheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.3.2 3D-Struktur, ATP-Bindung und Kanalöffnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.3.3 Desensitisierung und allosterische Modulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.3.4 Homo- und Heterotrimere . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1.3.5 ATP-Bindungsstellen in Heteromeren und Untereinheitenstöchiometrie . . .12 1.4 Der P2X2/3-Rezeptor und seine Rolle im nozizeptiven System . . . . . .. . . . . 13 1.5 Pharmakologische Eigenschaften von P2X2, P2X3 und P2X2/3 . . . . . . . . . . 15 1.6 Das Ziel meiner Arbeit . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2 Material und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 2.1 Zellkultur . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 2.1.1 HEK293-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 2.1.2 Plasmide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 2.1.3 Mutagenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1.4 Transfektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.2 Ca2+-Imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 2.2.1 Fura-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 2.2.2 Fluoreszenzmikroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 2.3 Datengewinnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 2.3.1 Arbeitsplatz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 2.3.2 Ablauf eines Experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 2.4 Datenauswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3 Ergebnisse . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.1 Nomenklatur zur Untereinheitenstöchiometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.2 Versuchskomplex I: Experimente mit hP2X2- und hP2X3-Mutanten . . . . . . . 27 3.2.1 Konzentrations-Wirkungs-Kurven der Wildtyp-Rezeptorvarianten . . . . . . 28 3.2.2 Inaktivität der verwendeten Mutanten in homomeren Konstellationen . . . . 30 3.2.2.1 P2X2-Mutanten K69A und K307A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 3.2.2.2 P2X3-Mutanten K63A und K299A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 3.2.3 Mutationen im NBS1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 3.2.4 Mutationen im NBS4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 3.3 Versuchskomplex II: Rezeptormodifikation durch Veränderung des pH-Werts34 3.3.1 Applikation von αβ-meATP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 3.3.2 Applikation von 2-MeSATP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 3.4 Versuchskomplex III: Einsatz des kompetitiven Antagonisten A-317491 mit αβ-meATP . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 4.1 Nullhypothese und Arbeitshypothese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 4.2 Transfektionsverhältnis und resultierende Untereinheitenstöchiometrie .. . . 40 4.3 Versuchskomplex I: Experimente mit inaktiven hP2X2- und hP2X3-Mutanten 40 4.4 Versuchskomplex II: Rezeptormodifikation durch Veränderung des pH-Werts43 4.4.1 Vergleich mit den Ergebnissen der Patch-Clamp-Methode . . . . . . . . . . 44 4.4.2 Pathophysiologischer Aspekt von saurem pH in der extrazellulären Matrix 45 4.5 Versuchskomplex III: Einsatz des kompetitiven Antagonisten A-317491 . . . . 45 4.6 Zusammenfassung und Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 47 5 Ergänzende Daten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 6 Abkürzungsverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 7 Abbildungsverzeichnis mit Quellenangaben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 8 Tabellenverzeichnis mit Quellenangaben . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . 55 9 Zubehör . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 10 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 II Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 III Lebenslauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 IV Danksagung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

The present study aimed to investigate intranasal trigeminal sensitivity in a large sample of patients with anosmia due to different etiologies. We investigated the trigeminal detection threshold for formic acid in healthy controls (n = 96) and patients with anosmia due to head trauma (n = 18) or sinonasal disease (n = 54). Anosmics exhibited higher thresholds compared with normosmics (p < 0.001). In addition, thresholds were found to be higher in patients with posttraumatic anosmia compared to anosmics with sinonasal disease (p < 0.001). The data indicate that (1) loss of olfactory sensitivity in humans may be associated with a decreased sensitivity towards trigeminal stimuli and (2) alteration of intranasal trigeminal function is stronger in patients with posttraumatic anosmia compared to patients with sinonasal disease. This may have implications for the medicolegal investigation of anosmic patients where trigeminal stimuli are frequently used to assess the patient’s response bias. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Dorsoradial and anterior oblique ligaments were harvested during surgery in 13 patients with symptomatic trapeziometacarpal osteoarthritis, which had been graded preoperatively by a modified Eaton-Littler radiographic grading. Ligaments, including the periligamentous synovium, were stained with S100 protein, neurotrophic receptor p75, protein gene product 9.5, calcitonin gene related peptide, acetylcholine, substance P, neuropeptide Y, noradrenaline, N-methyl-D-aspartate-receptor and Met/Leu-enkephalin. The synovium was classified as showing no, low-grade or high-grade synovitis. Free nerve endings had higher immunoreactivity for substance P than for N-methyl-D-aspartate-receptor, enkephalin and noradrenaline. The synovial stroma had less immunoreactivity for N-methyl-D-aspartate-receptor than for noradrenaline, substance P and calcitonin gene related peptide. There was no relation between the grade of osteoarthritis and the visual pain analogue scale, synovitis score, immunoreactivity of all antibodies and quantity of free nerve endings or blood vessels. Synovium in trapeziometacarpal joint osteoarthritis produces several neuromediators causing a polymodal neurogenic inflammation and which may serve as biomarkers for osteoarthritis or therapeutic targets.

Hintergrund Die Gabe von Opioiden zur Schmerzunterdrückung spielt eine zentrale Rolle in der modernen Anästhesiologie. Messungen von Hypnosetiefe und Muskelrelaxierung sind im Gegensatz zur Schmerzmessung seit Jahren etabliert. Seit Kurzem ist das PMD200 („Pain Monitoring System“; Fa. Medasense Biometrics™ Ltd., Ramat-Gan, Israel) verfügbar. Dieser Schmerzmonitor misst nichtinvasiv und errechnet einen dimensionslosen Schmerzindex („nociceptor level“, NoL). Die Validität und Zuverlässigkeit des Verfahrens sind Gegenstand von klinischen Studien. Fragestellung Reduziert die Verwendung des PMD200 die Gabe von Analgetika während einer Da-Vinci-Prostatektomie? Material und Methoden In die Studie wurden 50 Patienten aufgenommen. Nach gewichtsadaptierter Sufentanilgabe zur Narkoseinduktion und einem 10 µg Bolus vor Hautschnitt erfolgte die intraoperative Analgesie durch subjektive Entscheidung (CONT) oder aufgrund eines erhöhten NoL-Index (INT). Die statistische Auswertung erfolgte durch Mann-Whitney-U-, Kolmogorow-Smirnow-Test und Levene-Statistik. Ergebnisse In der INT-Gruppe war die Anzahl der Sufentanilboli/h nicht signifikant geringer als in der CONT-Gruppe (p = 0,065). Die Varianz der Sufentanilgaben unterschied sich signifikant (p = 0,033). In der CONT-Gruppe war die Applikation normal verteilt (p = 0,2), in der INT-Gruppe hingegen nicht (p = 0,003). Diskussion Eine mögliche Interpretation der Daten ist, dass die Schmerzmittelgabe in der INT-Gruppe individualisierter erfolgte, d. h., es wurden nichterforderliche Schmerzmittelgaben vermieden, und gleichzeitig detektierte das NoL-Monitoring einzelne Patienten mit deutlich erhöhtem Schmerzmittelbedarf. Diese Schlussfolgerung ist nur unter der Voraussetzung zulässig, dass das PMD200 auch tatsächlich die Entität Schmerz misst. / Background Administration of opioids to suppress pain plays a major role in modern anesthesia. Measuring depth of hypnosis and neuromuscular recovery are already well established, and devices for pain monitoring are available. Nonetheless pain monitoring is rare in clinical practice. Recently, the pain monitoring device PMD200 (Medasense Biometrics™ , Israel) was introduced. It non-invasively measures heart rate, heart rate variability, skin resistance, resistance variability, temperature and movement to calculate a nociception level (NoL) index. The NoL index range starts at zero, which is equivalent to being painless, and goes up to a value of 100. The validity and reliability of NoL monitoring is the content of current studies. Objective We tested the hypothesis if the use of the PMD200 significantly reduces opioid consumption during da Vinci prostatectomy. Material and methods A total of 50 male patients were included in this randomized, single blinded study. Exclusion criteria were arrhythmia because the pain monitoring device requires a sinus rhythm for reliable results. Patients received a weight-adjusted sufentanil bolus (0.3 µg/kg ideal body weight) during induction of anesthesia. Additionally, they received 10 µg of sufentanil before skin incision. Both groups received total intravenous anesthesia with propofol and continuous muscle relaxation through cis-atracurium. In the control group (CONT; n = 26), a standardized sufentanil bolus of 10 µg were administered by common criteria (heart rate/blood pressure increase, lacrimation, gut feeling) at the anesthesiologistʼs discretion. In the intervention group (INT; n = 24), patients received the standardized sufentanil bolus when the NoL index was above 25 for 2 min, which corresponds to the manufacturerʼs recommendation. The NoL index and bolus administrations were recorded for every patient. In the control group, the display of the pain monitor showing the NoL index was not visible for the anesthesiologist. Postoperatively, pain/nausea scores and piritramide consumption were taken every 10 min for 1h in the recovery room. None of the patients had prior chronic pain with long-term use of painkillers. Statistics were done using Mann-Whitney U‑test, Kolmogorov-Smirnov test and Levene test. Results Sufentanil bolus administrations, normalized for duration of surgery, were not significantly lower in the intervention group (p = 0.065). We noticed a significant difference in variation of opioid administrations (p = 0.033). Sufentanil boluses per hour in the INT were normally distributed (p = 0.2), whereas in CONT they were not (p = 0.003). Postoperative data like nausea, opioid consumption and pain scale showed no differences between groups. Conclusion The use of PMD200 did not significantly reduce cumulative opioid consumption. Following on we must reject the initial hypothesis. The difference in sufentanil bolus variances may point to an individualized antinociceptive therapy when NoL monitoring is used. We suppose patients with high opioid demands are detected and patients with low opioid demands did not receive unnecessary opioids. This assumption is only true if the PMD200 measures the entity pain. Further studies with more participants during surgery with higher tissue damage could lead to more convincing data and conclusions.

Hintergrund: Die Gabe von Opioiden zur Schmerzunterdrückung spielt eine zentrale Rolle in der modernen Anästhesiologie. Messungen von Hypnosetiefe und Muskelrelaxierung sind im Gegensatz zur Schmerzmessung seit Jahren etabliert. Seit wenigen Jahren ist das pain monitoring device 200 (PMD-200TM; Medasense BiometricsTM Ltd., Israel) verfügbar. Dieser Schmerzmonitor misst nicht-invasiv und errechnet den dimensionslosen Schmerzindex Nozizeptor-Level (NoL). Die Validität und Zuverlässigkeit des Verfahrens ist Gegenstand klinischer Studien. Fragestellung: Reduziert die Verwendung des PMD-200TM die Gabe von Analgetika während einer Da- Vinci-Prostatektomie? Material und Methoden: In die Studie wurden 50 Patienten aufgenommen. Die Studie wurde einfach verblindet, prospektiv und randomisiert durchgeführt. 26 Patienten wurden der Interventionsgruppe (INT) und 24 Patienten der Kontrollgruppe (CONT) zugeordnet. Nach gewichtsadaptierter Sufentanil-Gabe zur Narkoseinduktion und einem 10 μg Bolus vor Hautschnitt, erfolgte die intraoperative Analgesie durch subjektive Entscheidung (CONT) oder aufgrund eines erhöhten NoL-Index (INT). Die statistische Auswertung erfolgte durch Chi-Quadrat-Homogenitätstest, Mann-Whitney-U-Test, Kolmogorov-Smirnov- Test und Levene-Statistik. Ergebnisse: In der Interventionsgruppe war die Anzahl der Sufentanil-Boli je OP-Stunde nicht signifikant geringer als in der Kontrollgruppe (p=0,065). Die Varianz der Sufentanil- Gaben unterschied sich signifikant (p=0,033). In der Kontrollgruppe war die Applikation normalverteilt (p=0,2), in der Interventionsgruppe hingegen nicht (p=0,003). Schlussfolgerungen: Eine mögliche Interpretation der Daten ist, dass die Schmerzmittelgabe in der Interventionsgruppe individualisierter erfolgte, d.h. es wurden nicht-erforderliche Schmerzmittelgaben vermieden und gleichzeitig detektierte das NoL-Monitoring einzelne Patienten mit deutlich erhöhtem Schmerzmittelbedarf. Diese Schlussfolgerung ist nur unter der Voraussetzung zulässig, dass der PMD-200TM auch tatsächlich die Entität Schmerz misst.:1 Einleitung 5 1.1 Schmerz 5 1.1.1 Definition 5 1.1.2 Physiologische Klassifikation von Schmerz 5 1.1.3 Physiologie des nozizeptiven Schmerzes 6 1.1.4 Beeinflussung der Nozizeption durch Opioide 10 1.1.5 Analgesie in der Anästhesiologie 11 1.1.6 Bedeutung für die Patient*Innen 12 1.2 Nozizeptions-Monitoring 12 1.2.1 ANI – Analgesia Nociception Index 12 1.2.2 NFTS – Nociceptive Flexion Reflex threshold (Pain-tracker) 13 1.2.3 PPI – Pupillary Pain Index 13 1.2.4 Skin conductance Algesimeter Index (PainMonitor) 13 1.2.5 SPI – Surgical Pleth Index 14 1.2.6 CARDEAN – Cardiovascular Depth of Analgesia 14 1.2.7 NoL-Index – Nozizeptor Level Index (PMD-200TM) 14 1.2.8 Zukunft des Nozizeptions-/Analgesie-Monitorings 16 2 Fragestellung 17 3 Material und Methoden 18 3.1 Ethik und Patienten 18 3.2 Randomisierung und Zuordnung 18 3.3 Ablauf 19 3.3.1 Präoperative Phase 19 3.3.2 Intraoperative Phase 22 3.3.3 Postoperative Phase 26 3.4 Statistische Auswertung 27 4 Ergebnisse 28 4.1 Patientenkollektiv 28 4.2 Intraoperative Daten 30 4.2.1 Co-Analgesie 30 4.2.2 Anästhesie- und OP-Zeiten 30 4.2.3 Indikationsstellung Sufentanil-Boli in Gruppe CONT 32 4.2.4 Propofol-Dosierung und BIS-Wert 33 4.2.5 NoL-Index Aufzeichnung 34 4.2.6 Vergleich der Sufentanil-Boli 35 4.3 Postoperative Daten 38 5 Diskussion 39 5.1 Interpretation der Ergebnisse 39 5.2 Limitationen 44 5.3 Schlussfolgerungen 46 6 Zusammenfassung 47 7 Summary 48 8 Literatur- und Quellenverzeichnis 50 9 Abkürzungsverzeichnis 58 10 Abbildungsverzeichnis 59 11 Tabellenverzeichnis 61 12 Danksagung 62 13 Anlagen 63 13.1 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 63 13.2 Erklärung zur Einhaltung aktueller gesetzlicher Vorgaben 65

The present study aimed to investigate intranasal trigeminal sensitivity in a large sample of patients with anosmia due to different etiologies. We investigated the trigeminal detection threshold for formic acid in healthy controls (n = 96) and patients with anosmia due to head trauma (n = 18) or sinonasal disease (n = 54). Anosmics exhibited higher thresholds compared with normosmics (p < 0.001). In addition, thresholds were found to be higher in patients with posttraumatic anosmia compared to anosmics with sinonasal disease (p < 0.001). The data indicate that (1) loss of olfactory sensitivity in humans may be associated with a decreased sensitivity towards trigeminal stimuli and (2) alteration of intranasal trigeminal function is stronger in patients with posttraumatic anosmia compared to patients with sinonasal disease. This may have implications for the medicolegal investigation of anosmic patients where trigeminal stimuli are frequently used to assess the patient’s response bias. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.