Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Proefschift Universiteit van Amsterdam. / Met een samenvatting in het Nederlands.

Zugl.: Berlin, Charité, University-Med., Diss., 2006.

In addition to bradykinesia and tremor, patients with Parkinson’s disease (PD) are known to exhibit non-motor symptoms such as apathy and hypomimia but also impulsivity in response to dopaminergic replacement therapy. Moreover, a plethora of studies observe differences in electrocortical and autonomic responses to both visual and acoustic affective stimuli in PD subjects compared to healthy controls. This suggests that the basal ganglia (BG), as well as the hyperdirect pathway and BG thalamocortical circuits, are involved in affective processing. Recent studies have shown valence and dopamine-dependent changes in synchronization in the subthalamic nucleus (STN) in PD patients during affective tasks. This thesis investigates the role of dopamine, valence, and laterality in STN electrophysiology by analyzing event-related potentials (ERP), synchronization, and inter-hemispheric STN connectivity. STN recordings were obtained from PD patients with chronically implanted electrodes for deep brain stimulation during a passive affective picture presentation task. The STN exhibited valence-dependent ERP latencies and lateralized ‘high beta’ (28–40 Hz) event-related desynchronization. This thesis also examines the role of dopamine, valence, and laterality on STN functional connectivity with the anterior cingulate cortex (ACC) and the amygdala. The activity of these limbic structures was reconstructed using simultaneously recorded electroencephalographic signals. While the STN was found to establish early coupling with both structures, STN-ACC coupling in the ‘alpha’ range (7–11 Hz) and uncoupling in the ‘low beta’ range (14–21 Hz) were lateralized. Lateralization was also observed at the level of synchrony in both reconstructed sources and for ACC ERP amplitude, whereas dopamine modulated ERP latency in the amygdala. These results may deepen our current understanding of the STN as a limbic node within larger emotional-motor networks in the brain. / Neben Bradykinese und Tremor weisen Patienten mit Morbus Parkinson (PD) bekannterweise nicht-motorische Symptome auf wie Apathie und Hypomimie, aber auch Impulsivität, welche durch Dopaminersatztherapien bedingt ist. Viele Studien belegen außerdem Unterschiede von kortikalen und autonomen Reaktionen auf sowohl visuelle als auch akustische Reize bei Patienten mit PD im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen. Dies legt nahe, dass sich die Basalganglien (BG), und auch die hyperdirekte Verbindung sowie die BG-thalamokortikalen Schleifen, an der Affektbearbeitung beteiligen. Jüngere Studien haben Valenz- und Dopamin-bedingte Veränderungen der Synchronisierung im Nucleus subthalamicus (STN) von Parkinson-Patienten bei affektiven Aufgaben belegt. Diese Promotionsarbeit untersucht die Rolle von Dopamin, Valenz und Lateralität in der STN-Elektrophysiologie mittels Analysen von ereigniskorrelierten Potentialen (ERP), Synchronisierung und interhemisphärischer funktioneller Konnektivität. STN-Aufzeichnungen wurden von Patienten mit dauerhaft implantierten Elektroden für die Tiefenhirnstimulation während einer passiven Aufgabe abgeleitet, bei den ihnen Bilder mit emotionalen Inhalten gezeigt wurden. Der STN wies Valenz-bedingte ERP-Latenz und lateralisierte ereigniskorrelierte Desynchronisierung in ‘hohem Beta’ (28–40 Hz) auf. Diese Dissertation untersucht auch die Rolle von Dopamin, Valenz und Lateralität bezüglich der funktionellen Konnektivität zwischen dem STN und dem Gyrus cinguli pars anterior (ACC) sowie der Amygdala. Die Aktivität dieser Strukturen wurde aus simultanen elektroenzephalographischen Aufzeichnungen rekonstruiert. Obwohl eine STN-Kopplung mit beiden Strukturen auftritt, war die STN-ACC-Kopplung im ‘Alpha’- Bereich (7–11 Hz) und die Entkopplung im ‘niedrigen Beta’-Bereich (14–21 Hz) lateralisiert. Lateralisierung wurde auch an der Synchronisierung in beiden rekonstruierten Quellen und an der ACC-ERP-Amplitude festgestellt, wohingegen Dopamin die ERP-Latenz in der Amygdala modulierte. Diese Ergebnisse mögen das gegenwärtige Wissen vom STN als limbischem Knoten innerhalb größerer affektiv-motorischer Schleifen im Gehirn vertiefen.

Zugl.: Berlin, Charité, University-Med., Diss., 2006.

Zugl.: Rostock, Univ., Diss., 2007

Die hochfrequente Stimulation des Nucleus subthalamicus (STN) ist ein seit 25 Jahren durchgeführtes Prozedere, um die motorischen Symptome von Patienten mit bestimmten Formen des idiopathischen Morbus Parkinson effektiv zu lindern. Unter dieser Therapie könne Betroffene unter anderem an Manie oder einer gehäuften Suizidalität leiden. Genaue Kenntnisse der anatomischen Verhältnisse des STN sind essenziell für eine sichere Elektrodenplatzierung. Da der STN eine im klinischen Alltag häufig unzureichend zu lokalisierende Struktur darstellt, basiert die Zielpunktbestimmung in vielen Kliniken auf Hirnatlanten. Der am häufigsten eingesetzte Schaltenbrand-Wahren Atlas wurde mithilfe von nur drei menschlichen Hirnen erstellt und berücksichtigt weder interindividuelle Größenunterschiede von Hirnstrukturen noch deren Veränderung im Altersverlauf. Die große Spannweite bisher ermittelter STN Volumina von 20 mm3 bis 457 mm3 lässt den STN hinsichtlich des Volumens als inkonsistente Struktur erscheinen. Vor - 35 - diesem Hintergrund ist die indirekte Zielpunktbestimmung zu hinterfragen, um mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von stimulationsassoziierten Nebenwirkungen zu minimieren. Eine Abhängigkeit des STN-Volumens vom Alter ist bisher nicht hinreichend geklärt und es ist offen, ob indirekte Zielpunktbestimmungen altersabhängig anzupassen sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, das Volumen des STN mittels 3T MRT T2-gewichteter Datensätze ex vivo zu ermitteln. Im Anschluss wurden die Gewebe histologisch aufgearbeitet und mithilfe stereologischer Verfahren erneut die STN-Volumina bestimmt. Eine vergleichende Untersuchung von histologischen und MRT-basierten Volumina derselben Gewebe ist in der Literatur nicht beschrieben. Die Untersuchungen erfolgten an 25 STN von 14 Körperspendern (10 weibliche, 4 männliche). Die STN-Volumina zeigten sowohl in der Histologie als auch im MRT eine hohe Konsistenz. Die hohen interindividuellen STN-Volumenunterschiede der Literatur konnten in der vorliegenden Studie in gesteigerter Fallzahl nicht bestätigt werden. MRT basierte STN-Volumina waren mit einem durchschnittlichen Volumen von 99 ± 6 mm3 kleiner als die histologisch ermittelten Volumina von 132 ± 20 mm3. Eine mögliche Ursache ist die aufgrund des niedrigen Eisengehaltes unzureichende Visualisierung des dorso-lateralen STN in der verwendeten T2-gewichteten Bildgebung. Weiterhin ist im T2-gewichteten Bild die Abgrenzung zur Substantia nigra schwierig. Die histologische Identifikation der STN-Grenzen mithilfe der Luxol-Fast-Blue-Färbung erlaubt eine eindeutige Identifikation der STN-Grenzen. Dies führt möglicherweise zur Unterschätzung des STN-Volumens in T2-gewichteter MRT-Bildgebung. Während in der Histologie eine Abnahme des STN-Volumens im Altersverlauf beobachtet wurde, konnte dies in der MRT bei den vorliegenden Fällen nicht bestätigt werden. Die 3T T2 MRT Bildgebung ist möglicherweise nicht sensitiv genug, um derartige Abhängigkeiten in einer zwischen 65 bis 96 Jahre alten und 25 STN umfassenden Spendergruppe adäquat abzubilden. Die erhobenen MRT-Volumina komplettieren jedoch kürzlich von einer anderen Gruppe erhobene Daten, welche, MRT-basiert, in einer größeren Altersspanne die Abnahme des STN-Volumens im Altersverlauf ermittelte. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass bei der Tiefen Hirnstimulation weitgehend interindividuell konsistente STN-Volumina erwartet werden können. Dies ist als Argument zu werten, weshalb trotz der Verwendung einer indirekten Zielpunktbestimmung die Tiefe Hirnstimulation in der Mehrzahl der Fälle ein zufriedenstellendes klinisches Ergebnis liefert. Weiterhin verdeutlicht die vorliegende Arbeit die Unterschätzung des STN-Volumens bei der Verwendung eines 3T MRT T2-TSE Datensatzes. Der in dieser MRT-Wichtung nicht hinreichend visualisierbare Teil des STN betrifft überwiegend den als klinisch bedeutsam eingeschätzten dorso-lateralen Teil des STN. Das bei der Elektrodenimplantation erwartbare STN-Volumen ist umso geringer, je älter der Patient ist. Dies sollte bei der indirekten Planung Berücksichtigung finden. Eine Untersuchung mit einer größeren Probenanzahl gestaffelt nach verschiedenen Altersgruppen wird daher für zukünftige Untersuchungen vorgeschlagen. Derartige Befunde können helfen zu quantifizieren, in welchem Umfang ein zu erwartendes „Standard-STN-Volumen“ nach dem Alter zu korrigieren ist, um das reale STN-Volumen möglichst genau abzubilden. Die Limitierungen dieser Arbeit bestehen in der eingeschränkten Fallzahl und der relativ geringen Altersspanne der untersuchten Spender. Weiterhin kann nicht ausgeschlossen werden, dass die pharmakologische Behandlung der Spender zu Lebzeiten und die postmortalen Veränderungen der Spendergewebe einen Einfluss auf die STN-Volumina haben. Zur Ermittlung des Korrekturfaktors aufgrund der Schrumpfung des Gewebes im Rahmen der histologischen Aufarbeitung wurden dem STN benachbarte Gewebsblöcke verwendet. Es bleibt unklar, ob diese Gewebe ein identisches Schrumpfungsverhalten wie die STN-Region zeigen.:I INHALTSVERZEICHNIS II ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK 1.1 ANATOMIE UND FUNKTION DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.1 ANATOMIE DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.2 FUNKTIONELLE BEDEUTUNG DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.3 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS ALS ZIELPUNKT DER TIEFEN HIRNSTIMULATION BEI IDIOPATHISCHEM MORBUS PARKINSON 1.2 DAS VOLUMEN DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.2.1 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS DER MAGNETRESONANZTOMOGRAFIE 1.2.2 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS DER HISTOLOGIE 1.2.3 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS ANDERER METHODEN 1.2.4 DAS VOLUMEN DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS IM ALTERSVERLAUF 1.3 METHODIK 1.3.1 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS IN DER MAGNETRESONANZTOMOGRAFIE 1.3.2 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS IN DER LUXOL-FAST-BLUE-FÄRBUNG 1.4 ZIELE DER ARBEIT 2 PUBLIKATIONSMANUSKRIPT 3 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 4 LITERATURVERZEICHNIS 5 BEIBLATT ZUR PUBLIKATIONSPROMOTION BEI GETEILTER ERSTAUTORSCHAFT 6 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT 7 LEBENSLAUF 8 PUBLIKATIONEN 9 DANKSAGUNG