Obesidade sindrômica é definida como a obesidade ocorrendo em conjunto com várias características clínicas distintas, associadas a retardo mental. A forma sindrômica mais freqüente é a síndrome de Prader-Willi (PWS) caracterizada por hipotonia, dificuldade de sucção no período neonatal, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), hiperfagia, obesidade, baixa estatura na adolescência, mãos e pés pequenos, hipogonadismo, dificuldade de aprendizado e distúrbios de comportamento. Estudamos 141 pacientes com obesidade e/ou hiperfagia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou dificuldades de aprendizado e distúrbios de comportamento, pela técnica de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) assim como 19 pacientes que apresentavam além de atraso do DNPM e/ou dificuldade de aprendizado, distúrbios de comportamento, obesidade e/ou hiperfagia, outro sinal ao exame físico que sugerisse alteração cromossômica, pela técnica de SNP-array (The GeneChip 174; Mapping 100K Set, Affymetrix), com o objetivo de identificar genes e/ou segmentos cromossômicos envolvidos com obesidade sindrômica. Essas técnicas detectam deleções e/ ou duplicações do genoma, seja analisando regiões específicas, como a de MLPA, seja cobrindo praticamente o genoma inteiro (SNP-array). Dez pacientes apresentaram alterações cromossômicas: duas deleções 1p36, uma deleção 2p25.3, uma deleção 3p26.3 e duplicação 11q22.3, uma deleção 6(q16.1-q21), duas deleções 12(q15q21.1) (irmãs gêmeas), uma deleção X(p22.13p22.12), uma duplicação 14q11.2 e uma duplicação X(q26.3). Dentre as alterações encontradas estão duas síndromes relacionadas com obesidade já descritas, a monossomia 1p36 e a monossomia 6q16, que são diagnósticos diferencias da PWS. Nos segmentos alterados foram localizados vários genes relacionados a obesidade: DRD2, MCHR2, PLCH2, PRKCZ, RAB21, RAB2B, RAB39, TPO e SIM1. Onze genitores foram analisados por MLPA, SNP-Array e/ou cariótipo e rearranjos cromossômicos não foram identificados. Na presença dos cromossomos parentais normais o risco de recorrência é considerado desprezível. O diagnóstico de pacientes com obesidade sindrômica é um desafio, pois há sobreposição de fenótipos impossibilitando até agora o diagnóstico diferencial, a não ser o da síndrome de Prader-Willi clinicamente reconhecível, pelo menos, em sua segunda fase. O emprego de técnicas que detectam variações no número de cópias do genoma humano amplia a possibilidade de reconhecimento de novas síndromes e a descrição do espectro da variabilidade fenotípica de síndromes conhecidas. Estas síndromes são uma potencial fonte de esclarecimento das causas das formas comuns de obesidade. / Syndromic obesity is defined as obesity occurring in association with several distinct clinical features and mental retardation (MR). Prader-Willi syndrome (PWS) is the most frequent syndromic form of obesity and is characterized by hypotonia, poor sucking in the neonatal period, developmental delay, hyperphagia, obesity, short stature in adolescence, small hands and feet, hypogonadism, learning disabilities and behavior disturbances. Herein, we studied 141 patients with obesity and/or hyperphagia, psychomotor developmental delay and/or learning disabilities and behavior disturbances with the technique of MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), and 19 patients by SNP-array technique (\"The GeneChip 174; Mapping 100K Set, Affymetrix) to identify copy number variations. By using both techniques we detected deletions or duplications of the genome in ten patients: two deletions at 1p36, two deletions at 12q15q21.1 (twins), a deletion of chromosomes 2p25.3, 6q16.1-q21, and Xp22.13p22.12, a duplication of chromosomes 14q11.2 and Xq26.3, and an unbalanced translocation between chromosomes 3p26.3 and 11q22.3. Monosomy 1p36 and monosomy 6q16 are well-known syndromes and had already been related with obesity. Both syndromes are considered as differential diagnosis of PWS. Several genes related to obesity are mapped in the altered chromosome segments: DRD2, MCHR2, PLCH2, PRKCZ, RAB21, RAB2B, RAB39, TPO and SIM1. Eleven parents were studied by MLPA, SNP array, and / or karyotype analyses, and chromosomal rearrangements were not identified. Therefore, we consider these rearrangements to be causative of the patients´ phenotype. The diagnosis of patients with syndromic obesity is a challenge due to the overlapping of the phenotypes, except for Prader-Willi syndrome that is a clinically recognizable syndrome, mainly in its second phase. The use of techniques that detect copy number variations of the human genome will increase the recognition of new syndromes and also the description of the spectrum of phenotypic variability of known syndromes. These syndromes are a potential source for the understanding of the etiology of the common forms of obesity.

Obesidade sindrômica é definida como a obesidade ocorrendo em conjunto com várias características clínicas distintas, associadas a retardo mental. A forma sindrômica mais freqüente é a síndrome de Prader-Willi (PWS) caracterizada por hipotonia, dificuldade de sucção no período neonatal, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), hiperfagia, obesidade, baixa estatura na adolescência, mãos e pés pequenos, hipogonadismo, dificuldade de aprendizado e distúrbios de comportamento. Estudamos 141 pacientes com obesidade e/ou hiperfagia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou dificuldades de aprendizado e distúrbios de comportamento, pela técnica de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) assim como 19 pacientes que apresentavam além de atraso do DNPM e/ou dificuldade de aprendizado, distúrbios de comportamento, obesidade e/ou hiperfagia, outro sinal ao exame físico que sugerisse alteração cromossômica, pela técnica de SNP-array (The GeneChip 174; Mapping 100K Set, Affymetrix), com o objetivo de identificar genes e/ou segmentos cromossômicos envolvidos com obesidade sindrômica. Essas técnicas detectam deleções e/ ou duplicações do genoma, seja analisando regiões específicas, como a de MLPA, seja cobrindo praticamente o genoma inteiro (SNP-array). Dez pacientes apresentaram alterações cromossômicas: duas deleções 1p36, uma deleção 2p25.3, uma deleção 3p26.3 e duplicação 11q22.3, uma deleção 6(q16.1-q21), duas deleções 12(q15q21.1) (irmãs gêmeas), uma deleção X(p22.13p22.12), uma duplicação 14q11.2 e uma duplicação X(q26.3). Dentre as alterações encontradas estão duas síndromes relacionadas com obesidade já descritas, a monossomia 1p36 e a monossomia 6q16, que são diagnósticos diferencias da PWS. Nos segmentos alterados foram localizados vários genes relacionados a obesidade: DRD2, MCHR2, PLCH2, PRKCZ, RAB21, RAB2B, RAB39, TPO e SIM1. Onze genitores foram analisados por MLPA, SNP-Array e/ou cariótipo e rearranjos cromossômicos não foram identificados. Na presença dos cromossomos parentais normais o risco de recorrência é considerado desprezível. O diagnóstico de pacientes com obesidade sindrômica é um desafio, pois há sobreposição de fenótipos impossibilitando até agora o diagnóstico diferencial, a não ser o da síndrome de Prader-Willi clinicamente reconhecível, pelo menos, em sua segunda fase. O emprego de técnicas que detectam variações no número de cópias do genoma humano amplia a possibilidade de reconhecimento de novas síndromes e a descrição do espectro da variabilidade fenotípica de síndromes conhecidas. Estas síndromes são uma potencial fonte de esclarecimento das causas das formas comuns de obesidade. / Syndromic obesity is defined as obesity occurring in association with several distinct clinical features and mental retardation (MR). Prader-Willi syndrome (PWS) is the most frequent syndromic form of obesity and is characterized by hypotonia, poor sucking in the neonatal period, developmental delay, hyperphagia, obesity, short stature in adolescence, small hands and feet, hypogonadism, learning disabilities and behavior disturbances. Herein, we studied 141 patients with obesity and/or hyperphagia, psychomotor developmental delay and/or learning disabilities and behavior disturbances with the technique of MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), and 19 patients by SNP-array technique (\"The GeneChip 174; Mapping 100K Set, Affymetrix) to identify copy number variations. By using both techniques we detected deletions or duplications of the genome in ten patients: two deletions at 1p36, two deletions at 12q15q21.1 (twins), a deletion of chromosomes 2p25.3, 6q16.1-q21, and Xp22.13p22.12, a duplication of chromosomes 14q11.2 and Xq26.3, and an unbalanced translocation between chromosomes 3p26.3 and 11q22.3. Monosomy 1p36 and monosomy 6q16 are well-known syndromes and had already been related with obesity. Both syndromes are considered as differential diagnosis of PWS. Several genes related to obesity are mapped in the altered chromosome segments: DRD2, MCHR2, PLCH2, PRKCZ, RAB21, RAB2B, RAB39, TPO and SIM1. Eleven parents were studied by MLPA, SNP array, and / or karyotype analyses, and chromosomal rearrangements were not identified. Therefore, we consider these rearrangements to be causative of the patients´ phenotype. The diagnosis of patients with syndromic obesity is a challenge due to the overlapping of the phenotypes, except for Prader-Willi syndrome that is a clinically recognizable syndrome, mainly in its second phase. The use of techniques that detect copy number variations of the human genome will increase the recognition of new syndromes and also the description of the spectrum of phenotypic variability of known syndromes. These syndromes are a potential source for the understanding of the etiology of the common forms of obesity.

A obesidade se tornou uma das maiores preocupações de saúde pública. É um distúrbio neuroendócrino, no qual fatores ambientais e genéticos agem em conjunto, levando ao excesso de armazenamento de energia na forma de gordura corporal. A síndrome de Prader-Willi (PWS) é a mais freqüente das síndromes que possui a obesidade como uma de suas características, com incidência de 1:25.000 nascimentos. É caracterizada por hipotonia neonatal com dificuldade de sucção, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), hiperfagia, obesidade, baixa estatura em adolescentes, mãos e pés pequenos, hipogonadismo, distúrbios do sono, características faciais dismórficas, deficiência intelectual leve a moderada e comportamento obsessivo-compulsivo. Pacientes com atraso do DNPM e/ou dificuldade de aprendizado, distúrbios de comportamento, obesidade e/ou hiperfagia, com teste negativo para PWS, foram estudados com plataformas de SNP array, “The GeneChip® Mapping 500K Set” da Affymetrix, ou array-CGH, CytoSure ISCA 4x180k da OGT, para identificar genes relacionados a obesidade e hiperfagia, assim como, novas regiões genômicas implicadas na etiologia de síndromes genéticas associadas à obesidade. Dentre os 31 pacientes estudados, oito apresentaram variações de número de cópias (CNVs) em seu genoma: deleção em 1p22.1p21.2; deleção em 3q25.33q26.1 e deleção em 13q31.2q32.1; duplicação em 7q36.2; deleção em 8p23.3p23.1 e duplicação em 12p13.33p13.31; duplicação 16p13.11p12.3; duplicação em 17q11.2; deleção em 20p12.1; duplicação em 21q22.13. Duas dessas alterações foram herdadas de pais fenotipicamente normais. Algumas dessas CNVs sobrepõem regiões genômicas previamente relacionadas com obesidade, incluindo a microdeleção de 1p21.3 e as duplicações dos cromossomos 12 e 21. Identificamos genes anteriormente descritos como associados à obesidade (PTBP2, DPYD, MIR137, GNB3 e PPM1L), ou possivelmente envolvidos com este fenótipo (HTR5A e KCNJ6), mapeados em várias dessas CNVs. Além disso, os genes RNF135, NF1, DPP6, GPC5, DYRK1A e MACROD2 são os prováveis causadores da deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, dificuldades de aprendizagem, distúrbios de comportamento e outras características clínicas encontrados nos pacientes. O diagnóstico e prognóstico dos pacientes e o Aconselhamento Genético aos pais e familiares é fornecido / Obesity has become a major concern for public health. It is a neuroendocrine disorder, in which genetic and environmental factors act together, leading to excessive storage of energy as fat. Prader-Willi syndrome (PWS) is the main obesity-related syndrome with a birth incidence of 1:25,000. It is characterized by neonatal hypotonia, poor sucking, developmental delay, hyperphagia, obesity, short stature in adolescents, small hands and feet, hypogonadism, sleep disturbance, dysmorphic facial features, mild to moderate intellectual disability and obsessive-compulsive behavior. Patients with psychomotor developmental delay and/or learning disabilities, behavior disorders, obesity and/or hyperphagia, who tested negative for PWS, were studied by chromosomal microarray analysis, including the SNP-based platform “The GeneChip® Mapping 500K Set” (Affymetrix), and the array-CGH platform “CytoSure ISCA 4x180k (OGT)”, to identify genes related to hyperphagia and obesity, as well as new genomic regions implicated in the etiology of genetic syndromes associated with obesity. Of 31 patients studied, eight had copy number variants (CNVs) in the genome: 1p22.1p21.2 deletion; 3q25.33q26.1 deletion and 13q31.2q32.1 deletion; 7q36.2 duplication; 8p23.3p23.1 deletion and 12p13.33p13.31 duplication; 16p13.11p12.3 duplication; 17q11.2 duplicaton; 20p12.1 deletion; 21q22.13 duplication. Two of these CNVs were inherited from an unaffected father. Some of these CNVs overlap genomic regions that have previously been related to obesity, including the 1p21.3 microdeletion and the duplications of chromosomes 12 and 21. Furthermore, we identified genes previously described as associated with obesity (PTBP2, DPYD, MIR137, GNB3 and PPM1L), or possibly involved with this phenotype (HTR5A and KCNJ6), mapped to several of these CNVs. In addition, the genes RNF135, NF1, DPP6, GPC5, DYRK1A and MACROD2 are likely implicated in intellectual disability, developmental delay, learning disabilities, behavioral disorders and other clinical features found in patients. The diagnosis and prognosis of patients and genetic counseling to parents and families is provided

A obesidade se tornou uma das maiores preocupações de saúde pública. É um distúrbio neuroendócrino, no qual fatores ambientais e genéticos agem em conjunto, levando ao excesso de armazenamento de energia na forma de gordura corporal. A síndrome de Prader-Willi (PWS) é a mais freqüente das síndromes que possui a obesidade como uma de suas características, com incidência de 1:25.000 nascimentos. É caracterizada por hipotonia neonatal com dificuldade de sucção, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), hiperfagia, obesidade, baixa estatura em adolescentes, mãos e pés pequenos, hipogonadismo, distúrbios do sono, características faciais dismórficas, deficiência intelectual leve a moderada e comportamento obsessivo-compulsivo. Pacientes com atraso do DNPM e/ou dificuldade de aprendizado, distúrbios de comportamento, obesidade e/ou hiperfagia, com teste negativo para PWS, foram estudados com plataformas de SNP array, “The GeneChip® Mapping 500K Set” da Affymetrix, ou array-CGH, CytoSure ISCA 4x180k da OGT, para identificar genes relacionados a obesidade e hiperfagia, assim como, novas regiões genômicas implicadas na etiologia de síndromes genéticas associadas à obesidade. Dentre os 31 pacientes estudados, oito apresentaram variações de número de cópias (CNVs) em seu genoma: deleção em 1p22.1p21.2; deleção em 3q25.33q26.1 e deleção em 13q31.2q32.1; duplicação em 7q36.2; deleção em 8p23.3p23.1 e duplicação em 12p13.33p13.31; duplicação 16p13.11p12.3; duplicação em 17q11.2; deleção em 20p12.1; duplicação em 21q22.13. Duas dessas alterações foram herdadas de pais fenotipicamente normais. Algumas dessas CNVs sobrepõem regiões genômicas previamente relacionadas com obesidade, incluindo a microdeleção de 1p21.3 e as duplicações dos cromossomos 12 e 21. Identificamos genes anteriormente descritos como associados à obesidade (PTBP2, DPYD, MIR137, GNB3 e PPM1L), ou possivelmente envolvidos com este fenótipo (HTR5A e KCNJ6), mapeados em várias dessas CNVs. Além disso, os genes RNF135, NF1, DPP6, GPC5, DYRK1A e MACROD2 são os prováveis causadores da deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, dificuldades de aprendizagem, distúrbios de comportamento e outras características clínicas encontrados nos pacientes. O diagnóstico e prognóstico dos pacientes e o Aconselhamento Genético aos pais e familiares é fornecido / Obesity has become a major concern for public health. It is a neuroendocrine disorder, in which genetic and environmental factors act together, leading to excessive storage of energy as fat. Prader-Willi syndrome (PWS) is the main obesity-related syndrome with a birth incidence of 1:25,000. It is characterized by neonatal hypotonia, poor sucking, developmental delay, hyperphagia, obesity, short stature in adolescents, small hands and feet, hypogonadism, sleep disturbance, dysmorphic facial features, mild to moderate intellectual disability and obsessive-compulsive behavior. Patients with psychomotor developmental delay and/or learning disabilities, behavior disorders, obesity and/or hyperphagia, who tested negative for PWS, were studied by chromosomal microarray analysis, including the SNP-based platform “The GeneChip® Mapping 500K Set” (Affymetrix), and the array-CGH platform “CytoSure ISCA 4x180k (OGT)”, to identify genes related to hyperphagia and obesity, as well as new genomic regions implicated in the etiology of genetic syndromes associated with obesity. Of 31 patients studied, eight had copy number variants (CNVs) in the genome: 1p22.1p21.2 deletion; 3q25.33q26.1 deletion and 13q31.2q32.1 deletion; 7q36.2 duplication; 8p23.3p23.1 deletion and 12p13.33p13.31 duplication; 16p13.11p12.3 duplication; 17q11.2 duplicaton; 20p12.1 deletion; 21q22.13 duplication. Two of these CNVs were inherited from an unaffected father. Some of these CNVs overlap genomic regions that have previously been related to obesity, including the 1p21.3 microdeletion and the duplications of chromosomes 12 and 21. Furthermore, we identified genes previously described as associated with obesity (PTBP2, DPYD, MIR137, GNB3 and PPM1L), or possibly involved with this phenotype (HTR5A and KCNJ6), mapped to several of these CNVs. In addition, the genes RNF135, NF1, DPP6, GPC5, DYRK1A and MACROD2 are likely implicated in intellectual disability, developmental delay, learning disabilities, behavioral disorders and other clinical features found in patients. The diagnosis and prognosis of patients and genetic counseling to parents and families is provided