Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. [76]-95. Publié aussi en version électronique.

Les lésions de la moelle épinière (LME) sont provoquées lorsque la moelle épinière est endommagée à la suite d'un impact ou d'une compression mécanique prolongée sur la colonne vertébrale, pouvant causer une paraplégie voire même une tétraplégie. Chaque année, entre 250 000 et 500 000 personnes dans le monde souffrent de LME selon l'organisation mondiale de la santé, dont 86 000 cas recensés au Canada. Les dommages causés aux neurones et aux cellules gliales à la suite d'une LME engendrent des dommages tissulaires irréversibles ainsi que l'activation de mécanismes inflammatoires principalement médiés par des cytokines. Initialement, la LME entraine la nécrose des microglies et la libération de leur contenu cellulaire qui inclut l'interleukine-1 alpha (IL-1α). Ce signal de danger hautement actif (alarmine) déclenche la neuroinflammation se traduisant à court terme par le recrutement des neutrophiles et des monocytes inflammatoires au site lésionnel et, à moyen terme, par la mort des oligodendrocytes (Ols) par apoptose. Des travaux de recherche récemment publiés par notre équipe ont montré que l'infiltration des cellules immunitaires du sang est significativement diminuée lorsque le gène Il1a ou Il1b est invalidé chez les souris. Cependant, seules les souris Il1a[exposant-/-] ont montré des améliorations rapides et permanentes de la locomotion ainsi qu'un volume lésionnel réduit dès le premier jour suivant la lésion. L'objectif de cette thèse était d'investiguer le mécanisme d'action l'IL-1α au niveau du système nerveux central (SNC) afin de mieux comprendre comment cette cytokine médies es effets néfastes et ainsi permettre de les inhiber dans un contexte de LME. Nous avons ainsi mis en évidence que l'IL-1α entraîne principalement l'infiltration massive de neutrophiles ainsi que la diminution rapide des Ols. L'utilisation de différentes lignées murines transgéniques nous a permis d'induire une délétion ou une restauration spécifique du récepteur de l'IL-1, IL-1R1, dans les différents types cellulaires du SNC, afin de mieux comprendre le mécanisme d'action de l'IL-1α. Nous avons ainsi pu observer que l'infiltration des cellules immunitaires requiert la présence de l'IL-1R1 endothélial. Nous avons également montré que l'effet délétère de l'IL-1α sur les Ols est principalement médié par les astrocytes. De plus, nous avons montré que les astrocytes sont capables d'induire la mort des Ols via la production de dérivés oxygénés réactifs (Reactive Oxygen Species, ROS) dont l'effet peut être inhibé grâce à l'administration de l'antioxydant N-acétylcystéine. Ainsi, la meilleure compréhension du mécanisme d'action de l'IL-1α et de ses effets subséquents permet d'ouvrir la possibilité à de nouvelles cibles thérapeutiques dont les effets pourraient aider à réduire les dommages suite aux LME et, ainsi, favoriser la récupération des patients. / Over 4 million people suffer from SCI worldwide, and about 250 000 to 500 000 new injuries occur annually. At the site of trauma, SCI causes direct damage to cell bodies of neurons and glial cells. This is followed by a second wave of tissue degeneration characterized by damage to myelin and the death of oligodendrocytes (Ols) and neurons that survive the initial trauma, thus resulting in an amplification of the motor and sensory deficits. We recently demonstrated that dead and dying microglia at sites of SCI rapidly release the danger signal interleukin (IL)-1α, which in return triggers neuroinflammation. Accordingly, mice lacking the Il1a gene have an impaired inflammatory response and recover faster and to a greater extent than control mice after SCI. The main goal of this thesis was to investigate the mechanism of action and effects of IL-1α in the central nervous system (CNS) in order to prevent its detrimental consequences in the context of SCI. We uncovered that intra-cisterna magna (i.c.m.) delivery of recombinant IL-1α in mice leads to massive infiltration of neutrophils, the rapid death (within 24 hours) of mature Ols along the rostro-caudal spinal cord axis, damage to myelin sheaths, and strong activation of neurons. Using novel transgenic mouse lines in which we induced cell-specific deletion of the gene coding for the interleukin-1 receptor type I (IL-1R1), we found that Ol cell death was indirect and involved other types of CNS-resident cells such as astrocytes and endothelial cells (ECs), as well as blood-derived myeloid cells. Altogether, our data suggest that IL-1α released by damaged/dead microglia after SCI regulates Ol cell death and myelin damage through a mechanism that involves astrocytes, ECs and myeloid cells. Understanding the mechanism underlying Ol cell death and disruption of myelin integrity after SCI could allow the development of novel therapeutic strategies to protect and/or rescue this cell population and improve recovery after CNS injury and demyelinating diseases.