Face à l’émergence de pathogènes multi-résistants aux antibiotiques classiques, et au développement des armes biologiques, la découverte de nouveaux agents antimicrobiens reste un enjeu majeur de santé public. Dans ce contexte, la conception d’oligomères peptidomimétiques, capables de mimer le caractère amphiphile et la structure en hélice des peptides antimicrobiens naturels, effecteurs clés de l’immunité innée, offre d’intéressantes perspectives. Il a été établi que des foldamères à base d’urées amphipathiques, structurés en hélice-2,5, possédaient une forte activité bactéricide contre Bacillus anthracis, bactérie considérée comme une arme biologique potentielle. En vue d’optimiser l’activité anthracidale et la sélectivité in vitro de la première génération de composés, une étude relation structure-activité a été initiée en réalisant une série de modifications (i.e. séquence primaire, longueur et squelette de l’oligourée). Des oligomères originaux possédant des motifs isostères de type thiourée et guanidine ont ainsi été préparés en solution puis sur support solide. Des études conformationnelles approfondies soulignèrent que seule l’insertion de lien thiourée à proximité du dipôle négatif était bien tolérée par l’hélice-2,5. Parallèlement, les études in vivo ont montré une forte stabilité des oligourées avec une accumulation sélective dans le rein ainsi qu’une protection partielle des souris contre l’infection systémique par Bacillus anthracis. Enfin l’étude de l’interaction de ces oligourées avec des membranes lipidiques modèles a confirmé leur capacité à perturber les membranes et a mis en avant des mécanismes d’action différents selon le type de lipides utilisés. / The increasing antibiotic resistance among pathogens and the emergence of biological weapons have highlighted the urgent need of new antimicrobial agents. In this context, the design of peptidomimetics as urea-based foldamers, capable of mimicking the amphiphilic character and conformation of natural antimicrobial peptides, key effector molecules of innate immunity, offers new prospects. It has been previously established that amphipathic oligourea 2.5-helices have a strong bactericidal activity against Bacillus anthracis, bacteria considered as a potential biological warfare agent. Based on these results and with the aim of optimizing the potency and selectivity in vitro of the first generation of compounds, a structure-activity relationship study was carried out by performing series of modifications on a lead compound (i.e. side-chain replacement, size and backbone modifications). Among them, new series oligomers incorporating isosteric substitutions such as thiourea and guanidine moieties were prepared in solution then on solid support. Interestingly, the conformational studies revealed that only the insertion of thiourea linkage near the negative end of the helix dipole was well-tolerated by the 2.5-helix. Concurrently, in vivo studies highlighted a strong stability of the lead oligourea with a selective accumulation in the kidneys as well as a partial protection of the mice after systemic infection by Bacillus anthracis. Finally, biophysical interaction studies of selected oligoureas with model membranes confirmed their capacity to disturb membranes and showed different mechanisms of action depending on the lipid composition.

La fonction d’une protéine dépend dans une large mesure de sa structure tridimensionnelle, c’est pourquoi de nombreux chercheurs se sont passionnés pour la synthèse des foldamères, molécules de synthèse, bioinspirées, capables d’adopter des structures repliées bien définies. Parmi les différentes classes de foldamères, les oligourées aliphatiques étudiées dans notre laboratoire s’organisent pour former des structures hélicoïdales voisines de l’hélice α des polypeptides naturels. Pour développer des hélices fonctionnelles mimes de structures biologiques, il est intéressant de mieux comprendre les règles de leur repliement, par exemple en modifiant la nature des unités monomériques. Au cours de cette thèse, nous avons donc testé la compatibilité de la géométrie de l’hélice d’oligourée avec des résidus comportant de fortes contraintes stériques comme des groupements gem-diméthyles et des cycles pyrrolidines. En utilisant les résidus pyrrolidine, nous avons ensuite développé une nouvelle stratégie de synthèse par condensation de segments permettant de concevoir des hélices de grande taille (jusqu’à 4 nm). Grâce à cette nouvelle stratégie de synthèse et aux informations obtenues sur la stabilité des hélices nous avons pu concevoir des architectures plus complexes (structures quaternaires) résultant de l’assemblage programmé d’hélices hydrosolubles. / The biological functions of proteins are mainly correlated to their tridimensional structure. For this reason a large number of chemists are interested in the synthesis of foldamers, which are bioinspired artificial molecules possessing well-defined folded conformations. In particular, in our laboratories we focused on the study of oligourea foldamers, which form well-defined and remarkably stable helical structures, analogous to the natural polypeptides α-helix. In order to develop artificial functional helices able to mimic biological structures, it is interesting to understand the rules governing their folding, for example by comparing different residues substitution patterns. During this thesis we have investigated the compatibility of the helix geometry with residues containing steric constraints, such as gem-dimethylated units or pyrrolidine cycle. We have developed a new segment condensation strategy based on these residues, which enabled the facile synthesis of long helical segments (up to 4 nm). The use of this novel approach, combined with the information acquired on helical stability allowed us to produce more complex architectures (quaternary structures) resulting from the controlled assembly of water soluble helices.