Os sistemas multiparticulados são aqueles nos quais a dose do fármaco está dividida em pequenas unidades funcionais, tendo assim, uma série de vantagens sobre os sistemas monolíticos convencionais. Este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações multiparticuladas de uso oral para fármacos anti-hipertensivos que serão utilizados na composição de associações. O material está dividido em seis capítulos, sendo inicialmente apresentada uma revisão da literatura a respeito da caracterização física destas pequenas unidades. Ensaios como análise granulométrica, morfologia, densidade, porosidade, avaliação de resistência mecânica e desintegração são os mais empregados para esta finalidade, possibilitando ao formulador conhecer os fatores de maior impacto relacionados às matérias primas e ao processo de fabricação no comportamento das formulações produzidas. Os demais capítulos seguem com o desenvolvimento dos sistemas multiparticulados, que foram embasados em diferentes delineamentos experimentais, seja pela utilização de planejamento fatorial fracionado ou projeto de mistura. Para o metoprolol, fármaco de alta solubilidade, foram produzidas formulações de liberação controlada, sendo a estratégia dividida em três etapas: (I) Produção de minicomprimidos revestidos, nos quais foram avaliadas diferentes combinações do polímero modulador de liberação; (II) otimização do perfil de liberação do fármaco, com avaliação de misturas das formulações produzidas na primeira etapa; (III) Processo de extrusão a quente, no qual diferentes proporções de fármaco e polímero hidrofóbico foram avaliadas. Para os fármacos hidroclorotiazida e olmesartana medoxomila, ambos de baixa solubilidade, a estratégia adotada foi a incorporação de uma dispersão dos fármacos e agentes solubilizantes em grânulos inertes obtidos por extrusão/revestimento. Adicionalmente, também foram produzidas formulações por extrusão a quente de diferentes proporções destes fármacos em polímero hidrofílico. De acordo com os resultados obtidos, foi possível obter formulações de minicomprimidos e grânulos com perfil de dissolução satisfatório, semelhantes aos apresentados pelos medicamentos adotados como referência. Em relação à extrusão a quente foi possível avaliar a influência do processo e polímeros empregados no perfil de dissolução dos grânulos produzidos. / Multiparticulate systems are dosage forms in which dose is divided into small functional units presenting some advantages over monolithic conventional systems. The objective of this work was developing multiparticulate formulations for oral use containing antihypertensive drugs to be used in association. The thesis is divided into six issues, been first presented a literature review about physical characterization of multiparticulate systems. Granulometric analysis, morphology, density, porosity, mechanical strength and disintegration are the most used physical characterization tests, enabling formulator knowing the major impact factors related to raw materials and manufacturing process in the performance of the produced formulations. The other issues present the development of the multiparticulate systems based on different statistical experimental design, as fractional factorial design or mixture project. For metoprolol, a highly soluble drug, controlled release formulations were obtained, and the strategy was divided into three steps: (I) coated minitablets production, where different combinations of the controlled release polymer were analyzed; (II) drug release profile optimization, evaluating formulations mixtures produced in the first step; (III) hot melt extrusion process, where different drug: hydrophobic polymer ratios were evaluated. For hydrochlorothiazide and olmesartan medoxomil, both low soluble drugs, the strategy was incorporating a dispersion containing the drugs and solubilizing agents in inert granules obtained by extrusion/coating processes. Additionally, formulations containing different ratios of these drugs and hydrophilic polymers were produced by hot melt extrusion. According to the results, it was possible to obtain minitablets and granules with good dissolution profile, similar to the reference products. Regarding to hot melt extrusion, it was possible to evaluate the influence of process and polymers used in the dissolution profile of the produced granules.

Os sistemas multiparticulados são aqueles nos quais a dose do fármaco está dividida em pequenas unidades funcionais, tendo assim, uma série de vantagens sobre os sistemas monolíticos convencionais. Este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações multiparticuladas de uso oral para fármacos anti-hipertensivos que serão utilizados na composição de associações. O material está dividido em seis capítulos, sendo inicialmente apresentada uma revisão da literatura a respeito da caracterização física destas pequenas unidades. Ensaios como análise granulométrica, morfologia, densidade, porosidade, avaliação de resistência mecânica e desintegração são os mais empregados para esta finalidade, possibilitando ao formulador conhecer os fatores de maior impacto relacionados às matérias primas e ao processo de fabricação no comportamento das formulações produzidas. Os demais capítulos seguem com o desenvolvimento dos sistemas multiparticulados, que foram embasados em diferentes delineamentos experimentais, seja pela utilização de planejamento fatorial fracionado ou projeto de mistura. Para o metoprolol, fármaco de alta solubilidade, foram produzidas formulações de liberação controlada, sendo a estratégia dividida em três etapas: (I) Produção de minicomprimidos revestidos, nos quais foram avaliadas diferentes combinações do polímero modulador de liberação; (II) otimização do perfil de liberação do fármaco, com avaliação de misturas das formulações produzidas na primeira etapa; (III) Processo de extrusão a quente, no qual diferentes proporções de fármaco e polímero hidrofóbico foram avaliadas. Para os fármacos hidroclorotiazida e olmesartana medoxomila, ambos de baixa solubilidade, a estratégia adotada foi a incorporação de uma dispersão dos fármacos e agentes solubilizantes em grânulos inertes obtidos por extrusão/revestimento. Adicionalmente, também foram produzidas formulações por extrusão a quente de diferentes proporções destes fármacos em polímero hidrofílico. De acordo com os resultados obtidos, foi possível obter formulações de minicomprimidos e grânulos com perfil de dissolução satisfatório, semelhantes aos apresentados pelos medicamentos adotados como referência. Em relação à extrusão a quente foi possível avaliar a influência do processo e polímeros empregados no perfil de dissolução dos grânulos produzidos. / Multiparticulate systems are dosage forms in which dose is divided into small functional units presenting some advantages over monolithic conventional systems. The objective of this work was developing multiparticulate formulations for oral use containing antihypertensive drugs to be used in association. The thesis is divided into six issues, been first presented a literature review about physical characterization of multiparticulate systems. Granulometric analysis, morphology, density, porosity, mechanical strength and disintegration are the most used physical characterization tests, enabling formulator knowing the major impact factors related to raw materials and manufacturing process in the performance of the produced formulations. The other issues present the development of the multiparticulate systems based on different statistical experimental design, as fractional factorial design or mixture project. For metoprolol, a highly soluble drug, controlled release formulations were obtained, and the strategy was divided into three steps: (I) coated minitablets production, where different combinations of the controlled release polymer were analyzed; (II) drug release profile optimization, evaluating formulations mixtures produced in the first step; (III) hot melt extrusion process, where different drug: hydrophobic polymer ratios were evaluated. For hydrochlorothiazide and olmesartan medoxomil, both low soluble drugs, the strategy was incorporating a dispersion containing the drugs and solubilizing agents in inert granules obtained by extrusion/coating processes. Additionally, formulations containing different ratios of these drugs and hydrophilic polymers were produced by hot melt extrusion. According to the results, it was possible to obtain minitablets and granules with good dissolution profile, similar to the reference products. Regarding to hot melt extrusion, it was possible to evaluate the influence of process and polymers used in the dissolution profile of the produced granules.

O pró-fármaco olmesartana medoxomila (OLM) é um anti-hipertensivo representante da classe dos bloqueadores seletivos dos receptores da angiotensina II (BRA). No Brasil, encontra-se disponível sob a forma de comprimidos revestidos (Benicar®). Foi aprovado pelo FDA em 2002. Não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial. Desse modo, este trabalho objetivou o desenvolvimento de métodos analíticos para quantificação da OLM na substância química de referência (SQR) e forma farmacêutica, estabelecer a cinética de dissolução in vitro para os comprimidos revestidos deste fármaco e por fim investigar a presença de diferentes estruturas polimórficas da SQR deste anti-hipertensivo. A determinação da faixa de fusão, a espectrofotometria na região do infravermelho (IV), assim como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C permitiram a identificação da SQR. Os métodos por espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia em camada delgada (CCD), cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE) e cromatografia capilar eletrocinética micelar (MECC) foram utilizados para análise qualitativa do fármaco no produto acabado. A determinação quantitativa foi realizada através do desenvolvimento e validação de método indicativo da estabilidade por CLAE e MECC, avaliando-se os parâmetros descritos pelas guias de validação como: especificidade, robustez, linearidade, limites de detecção e quantificação, precisão e exatidão. Determinou-se ainda, a intercambialidade dos mesmos, através de análise estatística por ANOVA (p = 0,05), e comprovou-se que ambos podem ser utilizados para análise qualitativa e quantitativa da OLM em matéria-prima e produto acabado. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo USP Fórum, utilizando como meio de dissolução 900 ml de uma solução a 0,5% (p/V) de lauril sulfato de sódio pH 6,8, a 37 ± 0,5 °C, pás a 50 rpm e quantificação por CLAE e espectrofotometria na região do UV. A análise do teor de OLM dissolvida, realizada por ambos os métodos, não apresentou diferença estatística (p > 0,05). Os perfis de dissolução do Benicar®, medicamento referência, e do Olmetec®, outra formulação disponível no mercado, foram considerados semelhantes, após aplicação do método modelo-independente (f1 e f2) e eficiência de dissolução. Avaliou-se, também, a cinética de dissolução de ambas as formulações através da aplicação de métodos modelo-dependentes. Os perfis de dissolução do Benicar® e Ometec® foram descritos pelos modelos propostos por Hixson-Crowell e de ordem zero, respectivamente. Os valores calculados para t50% e t80%, obtidos através da aplicação da equação de ordem zero, foram semelhantes aos valores experimentais encontrados no perfil de dissolução de ambos os produtos. As técnicas de espectrofotometria por reflexão difusa no IV com transformada de Fourier (ATRFTIR), difração de raios-X de pó (XRPD), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TGA) e microscopia eletrônica de varredura (MEV) permitiram a identificação de uma forma amorfa e outra polimórfica da SQR da OLM, diferentes daquela descrita na literatura. Logo, de acordo com os resultados obtidos, todos os métodos propostos podem ser utilizados para no controle de qualidade da OLM em SQR e produto acabado. / The prodrug olmesartan medoxomil (OLM) is a selective angiotensin II receptor blocker (ARB). In Brazil, it is available as coated tablets (Benicar®). It was approved by FDA in 2002. There is no monograph available for this drug in any official code. According to this, the main purpose of this study was to develop a quality control analytical methodology for OLM in bulk material and dosage form, to establish in vitro dissolution kinetic for OLM coated tablets, and to investigate the crystalline behavior of OLM bulk material. The investigation of melting range and application of techniques such as infrared spectrophotometry (IR), as well as the 1H and 13C nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy were used to identify OLM. Ultraviolet (UV) spectrophotometry, thin-layer chromatography (TLC), highperformance liquid chromatography (LC) and micellar electrokinetic chromatography (MEKC) were used for qualitative analysis of the drug in coated tablets. The quantitative determination was carried out through the development and validation of a stability-indicating LC and MEKC methods, evaluating the parameters described in the guidelines such as: specificity, robustness, linearity, detection and quantitation limits, precision, and accuracy. The results were compared statistically by ANOVA (p = 0.05), and no difference was found between them for both bulk material and coated tablets. A dissolution test was developed and validated according to the guideline proposed by the USP Forum, using 900 ml of dissolution medium containing 0.5% of sodium lauryl sulfate (w/V) pH 6.8, at 37 ± 0.5 °C, paddle at 50 rpm, and quantitation by LC and UV spectrophotometry. The resulting dissolution profiles did not show statistical difference (p > 0.05) between methods. The dissolution profiles of Benicar®, reference formulation, and Olmetec®, another commercial formulation available, were considered similar, using model independent (f1, f2, and dissolution efficiency) methods. The dissolution kinetic of both formulations, using model dependent approaches, revealed that Benicar® followed the Hixson-Crowell model, while Olmetec® the zero-order model. The calculated values of t50% and t80%, obtained from zero-order equation, were similar of experimental values found in the dissolution profile for both products. The attenuated total reflectance Fourier transformed infrared (ATR-FTIR) spectrophotometry, along with differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG), X-ray powder diffraction (XRPD), and scanning electron microscopy (SEM) allowed to identify one amorphous and other polymorphic forms of OLM. According to the obtained results, all proposed methods could be used in the quality control of OLM bulk material and coated tablets.

O pró-fármaco olmesartana medoxomila (OLM) é um anti-hipertensivo representante da classe dos bloqueadores seletivos dos receptores da angiotensina II (BRA). No Brasil, encontra-se disponível sob a forma de comprimidos revestidos (Benicar®). Foi aprovado pelo FDA em 2002. Não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial. Desse modo, este trabalho objetivou o desenvolvimento de métodos analíticos para quantificação da OLM na substância química de referência (SQR) e forma farmacêutica, estabelecer a cinética de dissolução in vitro para os comprimidos revestidos deste fármaco e por fim investigar a presença de diferentes estruturas polimórficas da SQR deste anti-hipertensivo. A determinação da faixa de fusão, a espectrofotometria na região do infravermelho (IV), assim como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C permitiram a identificação da SQR. Os métodos por espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia em camada delgada (CCD), cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE) e cromatografia capilar eletrocinética micelar (MECC) foram utilizados para análise qualitativa do fármaco no produto acabado. A determinação quantitativa foi realizada através do desenvolvimento e validação de método indicativo da estabilidade por CLAE e MECC, avaliando-se os parâmetros descritos pelas guias de validação como: especificidade, robustez, linearidade, limites de detecção e quantificação, precisão e exatidão. Determinou-se ainda, a intercambialidade dos mesmos, através de análise estatística por ANOVA (p = 0,05), e comprovou-se que ambos podem ser utilizados para análise qualitativa e quantitativa da OLM em matéria-prima e produto acabado. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo USP Fórum, utilizando como meio de dissolução 900 ml de uma solução a 0,5% (p/V) de lauril sulfato de sódio pH 6,8, a 37 ± 0,5 °C, pás a 50 rpm e quantificação por CLAE e espectrofotometria na região do UV. A análise do teor de OLM dissolvida, realizada por ambos os métodos, não apresentou diferença estatística (p > 0,05). Os perfis de dissolução do Benicar®, medicamento referência, e do Olmetec®, outra formulação disponível no mercado, foram considerados semelhantes, após aplicação do método modelo-independente (f1 e f2) e eficiência de dissolução. Avaliou-se, também, a cinética de dissolução de ambas as formulações através da aplicação de métodos modelo-dependentes. Os perfis de dissolução do Benicar® e Ometec® foram descritos pelos modelos propostos por Hixson-Crowell e de ordem zero, respectivamente. Os valores calculados para t50% e t80%, obtidos através da aplicação da equação de ordem zero, foram semelhantes aos valores experimentais encontrados no perfil de dissolução de ambos os produtos. As técnicas de espectrofotometria por reflexão difusa no IV com transformada de Fourier (ATRFTIR), difração de raios-X de pó (XRPD), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TGA) e microscopia eletrônica de varredura (MEV) permitiram a identificação de uma forma amorfa e outra polimórfica da SQR da OLM, diferentes daquela descrita na literatura. Logo, de acordo com os resultados obtidos, todos os métodos propostos podem ser utilizados para no controle de qualidade da OLM em SQR e produto acabado. / The prodrug olmesartan medoxomil (OLM) is a selective angiotensin II receptor blocker (ARB). In Brazil, it is available as coated tablets (Benicar®). It was approved by FDA in 2002. There is no monograph available for this drug in any official code. According to this, the main purpose of this study was to develop a quality control analytical methodology for OLM in bulk material and dosage form, to establish in vitro dissolution kinetic for OLM coated tablets, and to investigate the crystalline behavior of OLM bulk material. The investigation of melting range and application of techniques such as infrared spectrophotometry (IR), as well as the 1H and 13C nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy were used to identify OLM. Ultraviolet (UV) spectrophotometry, thin-layer chromatography (TLC), highperformance liquid chromatography (LC) and micellar electrokinetic chromatography (MEKC) were used for qualitative analysis of the drug in coated tablets. The quantitative determination was carried out through the development and validation of a stability-indicating LC and MEKC methods, evaluating the parameters described in the guidelines such as: specificity, robustness, linearity, detection and quantitation limits, precision, and accuracy. The results were compared statistically by ANOVA (p = 0.05), and no difference was found between them for both bulk material and coated tablets. A dissolution test was developed and validated according to the guideline proposed by the USP Forum, using 900 ml of dissolution medium containing 0.5% of sodium lauryl sulfate (w/V) pH 6.8, at 37 ± 0.5 °C, paddle at 50 rpm, and quantitation by LC and UV spectrophotometry. The resulting dissolution profiles did not show statistical difference (p > 0.05) between methods. The dissolution profiles of Benicar®, reference formulation, and Olmetec®, another commercial formulation available, were considered similar, using model independent (f1, f2, and dissolution efficiency) methods. The dissolution kinetic of both formulations, using model dependent approaches, revealed that Benicar® followed the Hixson-Crowell model, while Olmetec® the zero-order model. The calculated values of t50% and t80%, obtained from zero-order equation, were similar of experimental values found in the dissolution profile for both products. The attenuated total reflectance Fourier transformed infrared (ATR-FTIR) spectrophotometry, along with differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG), X-ray powder diffraction (XRPD), and scanning electron microscopy (SEM) allowed to identify one amorphous and other polymorphic forms of OLM. According to the obtained results, all proposed methods could be used in the quality control of OLM bulk material and coated tablets.

O pró-fármaco olmesartana medoxomila (OLM) é um anti-hipertensivo representante da classe dos bloqueadores seletivos dos receptores da angiotensina II (BRA). No Brasil, encontra-se disponível sob a forma de comprimidos revestidos (Benicar®). Foi aprovado pelo FDA em 2002. Não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial. Desse modo, este trabalho objetivou o desenvolvimento de métodos analíticos para quantificação da OLM na substância química de referência (SQR) e forma farmacêutica, estabelecer a cinética de dissolução in vitro para os comprimidos revestidos deste fármaco e por fim investigar a presença de diferentes estruturas polimórficas da SQR deste anti-hipertensivo. A determinação da faixa de fusão, a espectrofotometria na região do infravermelho (IV), assim como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C permitiram a identificação da SQR. Os métodos por espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia em camada delgada (CCD), cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE) e cromatografia capilar eletrocinética micelar (MECC) foram utilizados para análise qualitativa do fármaco no produto acabado. A determinação quantitativa foi realizada através do desenvolvimento e validação de método indicativo da estabilidade por CLAE e MECC, avaliando-se os parâmetros descritos pelas guias de validação como: especificidade, robustez, linearidade, limites de detecção e quantificação, precisão e exatidão. Determinou-se ainda, a intercambialidade dos mesmos, através de análise estatística por ANOVA (p = 0,05), e comprovou-se que ambos podem ser utilizados para análise qualitativa e quantitativa da OLM em matéria-prima e produto acabado. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo USP Fórum, utilizando como meio de dissolução 900 ml de uma solução a 0,5% (p/V) de lauril sulfato de sódio pH 6,8, a 37 ± 0,5 °C, pás a 50 rpm e quantificação por CLAE e espectrofotometria na região do UV. A análise do teor de OLM dissolvida, realizada por ambos os métodos, não apresentou diferença estatística (p > 0,05). Os perfis de dissolução do Benicar®, medicamento referência, e do Olmetec®, outra formulação disponível no mercado, foram considerados semelhantes, após aplicação do método modelo-independente (f1 e f2) e eficiência de dissolução. Avaliou-se, também, a cinética de dissolução de ambas as formulações através da aplicação de métodos modelo-dependentes. Os perfis de dissolução do Benicar® e Ometec® foram descritos pelos modelos propostos por Hixson-Crowell e de ordem zero, respectivamente. Os valores calculados para t50% e t80%, obtidos através da aplicação da equação de ordem zero, foram semelhantes aos valores experimentais encontrados no perfil de dissolução de ambos os produtos. As técnicas de espectrofotometria por reflexão difusa no IV com transformada de Fourier (ATRFTIR), difração de raios-X de pó (XRPD), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TGA) e microscopia eletrônica de varredura (MEV) permitiram a identificação de uma forma amorfa e outra polimórfica da SQR da OLM, diferentes daquela descrita na literatura. Logo, de acordo com os resultados obtidos, todos os métodos propostos podem ser utilizados para no controle de qualidade da OLM em SQR e produto acabado. / The prodrug olmesartan medoxomil (OLM) is a selective angiotensin II receptor blocker (ARB). In Brazil, it is available as coated tablets (Benicar®). It was approved by FDA in 2002. There is no monograph available for this drug in any official code. According to this, the main purpose of this study was to develop a quality control analytical methodology for OLM in bulk material and dosage form, to establish in vitro dissolution kinetic for OLM coated tablets, and to investigate the crystalline behavior of OLM bulk material. The investigation of melting range and application of techniques such as infrared spectrophotometry (IR), as well as the 1H and 13C nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy were used to identify OLM. Ultraviolet (UV) spectrophotometry, thin-layer chromatography (TLC), highperformance liquid chromatography (LC) and micellar electrokinetic chromatography (MEKC) were used for qualitative analysis of the drug in coated tablets. The quantitative determination was carried out through the development and validation of a stability-indicating LC and MEKC methods, evaluating the parameters described in the guidelines such as: specificity, robustness, linearity, detection and quantitation limits, precision, and accuracy. The results were compared statistically by ANOVA (p = 0.05), and no difference was found between them for both bulk material and coated tablets. A dissolution test was developed and validated according to the guideline proposed by the USP Forum, using 900 ml of dissolution medium containing 0.5% of sodium lauryl sulfate (w/V) pH 6.8, at 37 ± 0.5 °C, paddle at 50 rpm, and quantitation by LC and UV spectrophotometry. The resulting dissolution profiles did not show statistical difference (p > 0.05) between methods. The dissolution profiles of Benicar®, reference formulation, and Olmetec®, another commercial formulation available, were considered similar, using model independent (f1, f2, and dissolution efficiency) methods. The dissolution kinetic of both formulations, using model dependent approaches, revealed that Benicar® followed the Hixson-Crowell model, while Olmetec® the zero-order model. The calculated values of t50% and t80%, obtained from zero-order equation, were similar of experimental values found in the dissolution profile for both products. The attenuated total reflectance Fourier transformed infrared (ATR-FTIR) spectrophotometry, along with differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG), X-ray powder diffraction (XRPD), and scanning electron microscopy (SEM) allowed to identify one amorphous and other polymorphic forms of OLM. According to the obtained results, all proposed methods could be used in the quality control of OLM bulk material and coated tablets.