Tesis por compendio / [ES] En los últimos años, el aprendizaje profundo (DL) se ha convertido en una de las principales áreas de la inteligencia artificial (IA), impulsado principalmente por el avance en la capacidad de procesamiento. Los algoritmos basados en DL han logrado resultados asombrosos en la comprensión y manipulación de diversos tipos de datos, incluyendo imágenes, señales de habla y texto. La revolución digital del sector sanitario ha permitido la generación de nuevas bases de datos, lo que ha facilitado la implementación de modelos de DL bajo el paradigma de aprendizaje supervisado. La incorporación de estos métodos promete mejorar y automatizar la detección y el diagnóstico de enfermedades, permitiendo pronosticar su evolución y facilitar la aplicación de intervenciones clínicas de manera más efectiva. Una de las principales limitaciones de la aplicación de algoritmos de DL supervisados es la necesidad de grandes bases de datos anotadas por expertos, lo que supone una barrera importante en el ámbito médico. Para superar este problema, se está abriendo un nuevo campo de desarrollo de estrategias de aprendizaje no supervisado o débilmente supervisado que utilizan los datos disponibles no anotados o débilmente anotados. Estos enfoques permiten aprovechar al máximo los datos existentes y superar las limitaciones de la dependencia de anotaciones precisas. Para poner de manifiesto que el aprendizaje débilmente supervisado puede ofrecer soluciones óptimas, esta tesis se ha enfocado en el desarrollado de diferentes paradigmas que permiten entrenar modelos con bases de datos débilmente anotadas o anotadas por médicos no expertos. En este sentido, se han utilizado dos modalidades de datos ampliamente empleadas en la literatura para estudiar diversos tipos de cáncer y enfermedades inflamatorias: datos ómicos e imágenes histológicas. En el estudio sobre datos ómicos, se han desarrollado métodos basados en deep clustering que permiten lidiar con las altas dimensiones inherentes a este tipo de datos, desarrollando un modelo predictivo sin la necesidad de anotaciones. Al comparar el método propuesto con otros métodos de clustering presentes en la literatura, se ha observado una mejora en los resultados obtenidos. En cuanto a los estudios con imagen histológica, en esta tesis se ha abordado la detección de diferentes enfermedades, incluyendo cáncer de piel (melanoma spitzoide y neoplasias de células fusocelulares) y colitis ulcerosa. En este contexto, se ha empleado el paradigma de multiple instance learning (MIL) como línea base en todos los marcos desarrollados para hacer frente al gran tamaño de las imágenes histológicas. Además, se han implementado diversas metodologías de aprendizaje, adaptadas a los problemas específicos que se abordan. Para la detección de melanoma spitzoide, se ha utilizado un enfoque de aprendizaje inductivo que requiere un menor volumen de anotaciones. Para abordar el diagnóstico de colitis ulcerosa, que implica la identificación de neutrófilos como biomarcadores, se ha utilizado un enfoque de aprendizaje restrictivo. Con este método, el coste de anotación se ha reducido significativamente al tiempo que se han conseguido mejoras sustanciales en los resultados obtenidos. Finalmente, considerando el limitado número de expertos en el campo de las neoplasias de células fusiformes, se ha diseñado y validado un novedoso protocolo de anotación para anotaciones no expertas. En este contexto, se han desarrollado modelos de aprendizaje profundo que trabajan con la incertidumbre asociada a dichas anotaciones. En conclusión, esta tesis ha desarrollado técnicas de vanguardia para abordar el reto de la necesidad de anotaciones precisas que requiere el sector médico. A partir de datos débilmente anotados o anotados por no expertos, se han propuesto novedosos paradigmas y metodologías basados en deep learning para abordar la detección y diagnóstico de enfermedades utilizando datos ómicos e imágenes histológicas. / [CA] En els últims anys, l'aprenentatge profund (DL) s'ha convertit en una de les principals àrees de la intel·ligència artificial (IA), impulsat principalment per l'avanç en la capacitat de processament. Els algorismes basats en DL han aconseguit resultats sorprenents en la comprensió i manipulació de diversos tipus de dades, incloent-hi imatges, senyals de parla i text. La revolució digital del sector sanitari ha permés la generació de noves bases de dades, la qual cosa ha facilitat la implementació de models de DL sota el paradigma d'aprenentatge supervisat. La incorporació d'aquests mètodes promet millorar i automatitzar la detecció i el diagnòstic de malalties, permetent pronosticar la seua evolució i facilitar l'aplicació d'intervencions clíniques de manera més efectiva. Una de les principals limitacions de l'aplicació d'algorismes de DL supervisats és la necessitat de grans bases de dades anotades per experts, la qual cosa suposa una barrera important en l'àmbit mèdic. Per a superar aquest problema, s'està obrint un nou camp de desenvolupament d'estratègies d'aprenentatge no supervisat o feblement supervisat que utilitzen les dades disponibles no anotades o feblement anotats. Aquests enfocaments permeten aprofitar al màxim les dades existents i superar les limitacions de la dependència d'anotacions precises. Per a posar de manifest que l'aprenentatge feblement supervisat pot oferir solucions òptimes, aquesta tesi s'ha enfocat en el desenvolupat de diferents paradigmes que permeten entrenar models amb bases de dades feblement anotades o anotades per metges no experts. En aquest sentit, s'han utilitzat dues modalitats de dades àmpliament emprades en la literatura per a estudiar diversos tipus de càncer i malalties inflamatòries: dades ómicos i imatges histològiques. En l'estudi sobre dades ómicos, s'han desenvolupat mètodes basats en deep clustering que permeten bregar amb les altes dimensions inherents a aquesta mena de dades, desenvolupant un model predictiu sense la necessitat d'anotacions. En comparar el mètode proposat amb altres mètodes de clustering presents en la literatura, s'ha observat una millora en els resultats obtinguts. Quant als estudis amb imatge histològica, en aquesta tesi s'ha abordat la detecció de diferents malalties, incloent-hi càncer de pell (melanoma spitzoide i neoplàsies de cèl·lules fusocelulares) i colitis ulcerosa. En aquest context, s'ha emprat el paradigma de multiple instance learning (MIL) com a línia base en tots els marcs desenvolupats per a fer front a la gran grandària de les imatges histològiques. A més, s'han implementat diverses metodologies d'aprenentatge, adaptades als problemes específics que s'aborden. Per a la detecció de melanoma spitzoide, s'ha utilitzat un enfocament d'aprenentatge inductiu que requereix un menor volum d'anotacions. Per a abordar el diagnòstic de colitis ulcerosa, que implica la identificació de neutròfils com biomarcadores, s'ha utilitzat un enfocament d'aprenentatge restrictiu. Amb aquest mètode, el cost d'anotació s'ha reduït significativament al mateix temps que s'han aconseguit millores substancials en els resultats obtinguts. Finalment, considerant el limitat nombre d'experts en el camp de les neoplàsies de cèl·lules fusiformes, s'ha dissenyat i validat un nou protocol d'anotació per a anotacions no expertes. En aquest context, s'han desenvolupat models d'aprenentatge profund que treballen amb la incertesa associada a aquestes anotacions. En conclusió, aquesta tesi ha desenvolupat tècniques d'avantguarda per a abordar el repte de la necessitat d'anotacions precises que requereix el sector mèdic. A partir de dades feblement anotades o anotats per no experts, s'han proposat nous paradigmes i metodologies basats en deep learning per a abordar la detecció i diagnòstic de malalties utilitzant dades *ómicos i imatges histològiques. Aquestes innovacions poden millorar l'eficàcia i l'automatització en la detecció precoç i el seguiment de malalties. / [EN] In recent years, deep learning (DL) has become one of the main areas of artificial intelligence (AI), driven mainly by the advancement in processing power. DL-based algorithms have achieved amazing results in understanding and manipulating various types of data, including images, speech signals and text. The digital revolution in the healthcare sector has enabled the generation of new databases, facilitating the implementation of DL models under the supervised learning paradigm. Incorporating these methods promises to improve and automate the detection and diagnosis of diseases, allowing the prediction of their evolution and facilitating the application of clinical interventions with higher efficacy. One of the main limitations in the application of supervised DL algorithms is the need for large databases annotated by experts, which is a major barrier in the medical field. To overcome this problem, a new field of developing unsupervised or weakly supervised learning strategies using the available unannotated or weakly annotated data is opening up. These approaches make the best use of existing data and overcome the limitations of reliance on precise annotations. To demonstrate that weakly supervised learning can offer optimal solutions, this thesis has focused on developing different paradigms that allow training models with weakly annotated or non-expert annotated databases. In this regard, two data modalities widely used in the literature to study various types of cancer and inflammatory diseases have been used: omics data and histological images. In the study on omics data, methods based on deep clustering have been developed to deal with the high dimensions inherent to this type of data, developing a predictive model without requiring annotations. In comparison, the results of the proposed method outperform other existing clustering methods. Regarding histological imaging studies, the detection of different diseases has been addressed in this thesis, including skin cancer (spitzoid melanoma and spindle cell neoplasms) and ulcerative colitis. In this context, the multiple instance learning (MIL) paradigm has been employed as the baseline in all developed frameworks to deal with the large size of histological images. Furthermore, diverse learning methodologies have been implemented, tailored to the specific problems being addressed. For the detection of spitzoid melanoma, an inductive learning approach has been used, which requires a smaller volume of annotations. To address the diagnosis of ulcerative colitis, which involves the identification of neutrophils as biomarkers, a constraint learning approach has been utilized. With this method, the annotation cost has been significantly reduced while achieving substantial improvements in the obtained results. Finally, considering the limited number of experts in the field of spindle cell neoplasms, a novel annotation protocol for non-experts has been designed and validated. In this context, deep learning models that work with the uncertainty associated with such annotations have been developed. In conclusion, this thesis has developed cutting-edge techniques to address the medical sector's challenge of precise data annotation. Using weakly annotated or non-expert annotated data, novel paradigms and methodologies based on deep learning have been proposed to tackle disease detection and diagnosis in omics data and histological images. These innovations can improve effectiveness and automation in early disease detection and monitoring. / The work of Rocío del Amor to carry out this research and to elaborate this dissertation has been supported by the Spanish Ministry of Universities under the FPU grant FPU20/05263. / Amor Del Amor, MRD. (2023). Deep Learning Strategies for Overcoming Diagnosis Challenges with Limited Annotations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/200227 / Compendio

No description available.

The self-organizing maps portraying has been proven to be a powerful approach for analysis of transcriptomic, genomic, epigenetic, single-cell, and pathway-level data as well as for “multi-omic” integrative analyses. However, the SOM method has a major disadvantage: it requires the retraining of the entire dataset once a new sample is added, which can be resource- and timedemanding. It also shifts the gene landscape, thus complicating the interpretation and comparison of results. To overcome this issue, we have developed two approaches of transfer learning that allow for extending SOM space with new samples, meanwhile preserving its intrinsic structure. The extension SOM (exSOM) approach is based on adding secondary data to the existing SOM space by “meta-gene adaptation”, while supervised SOM portrayal (supSOM) adds support vector machine regression model on top of the original SOM algorithm to “predict” the portrait of a new sample. Both methods have been shown to accurately combine existing and new data. With simulated data, exSOM outperforms supSOM for accuracy, while supSOM significantly reduces the computing time and outperforms exSOM for this parameter. Analysis of real datasets demonstrated the validity of the projection methods with independent datasets mapped on existing SOM space. Moreover, both methods well handle the projection of samples with new characteristics that were not present in training datasets.

Einzelzell-Omics-Daten stehen derzeit im Fokus der Entwicklung computergestützter Methoden in der Molekularbiologie und Genetik. Einzelzellexperimenten lieferen dünnbesetzte, hochdimensionale Daten über zehntausende Gene oder hunderttausende regulatorische Regionen in zehntausenden Zellen. Diese Daten bieten den Forschenden die Möglichkeit, Gene und regulatorische Regionen zu identifizieren, welche die Bestimmung und Aufrechterhaltung der Zellidentität koordinieren. Die gängigste Strategie zur Identifizierung von Zellidentitätsmarkern besteht darin, die Zellen zu clustern und dann Merkmale zu finden, welche die Cluster unterscheiden, wobei davon ausgegangen wird, dass die Zellen innerhalb eines Clusters die gleiche Identität haben. Diese Annahme ist jedoch nicht immer zutreffend, insbesondere nicht für Entwicklungsdaten bei denen sich die Zellen in einem Kontinuum befinden und die Definition von Clustergrenzen biologisch gesehen potenziell willkürlich ist. Daher befasst sich diese Dissertation mit Clustering-unabhängigen Strategien zur Identifizierung von Markern aus Einzelzell-Omics-Daten. Der wichtigste Beitrag dieser Dissertation ist SEMITONES, eine auf linearer Regression basierende Methode zur Identifizierung von Markern. SEMITONES identifiziert (Gruppen von) Markern aus verschiedenen Arten von Einzelzell-Omics-Daten, identifiziert neue Marker und übertrifft bestehende Marker-Identifizierungsansätze. Außerdem ermöglicht die Identifizierung von regulatorischen Markerregionen durch SEMITONES neue Hypothesen über die Regulierung der Genexpression während dem Erwerb der Zellidentität. Schließlich beschreibt die Dissertation einen Ansatz zur Identifizierung neuer Markergene für sehr ähnliche, dennoch underschiedliche neurale Vorlauferzellen im zentralen Nervensystem von Drosphila melanogaster. Ingesamt zeigt die Dissertation, wie Cluster-unabhängige Ansätze zur Aufklärung bisher uncharakterisierter biologischer Phänome aus Einzelzell-Omics-Daten beitragen. / Single-cell omics approaches are the current frontier of computational method development in molecular biology and genetics. A single single-cell experiment provides sparse, high-dimensional data on tens of thousands of genes or hundreds of thousands of regulatory regions (i.e. features) in tens of thousands of cells (i.e. samples). This data provides researchers with an unprecedented opportunity to identify those genes and regulatory regions that determine and coordinate cell identity acquisition and maintenance. The most common strategy for identifying cell identity markers consists of clustering the cells and then identifying differential features between these clusters, assuming that cells within a cluster share the same identity. This assumption is, however, not guaranteed to hold, particularly for developmental data where cells lie along a continuum and inferring cluster boundaries becomes non-trivial and potentially biologically arbitrary. In response, this thesis presents clustering-independent strategies for marker feature identification from single-cell omics data. The primary contribution of this thesis is a linear regression-based method for marker feature identification from single-cell omics data called SEMITONES. SEMITONES can identify markers or marker sets from diverse single-cell omics data types, identifies novel markers, outperforms existing marker identification approaches. The thesis also describes how the identification of marker regulatory regions by SEMITONES enables the generation of novel hypotheses regarding gene regulation during cell identity acquisition. Lastly, the thesis describes the clustering-independent identification of novel marker genes for highly similar yet distinct neural progenitor cells in the Drosophila melanogaster central nervous system. Altogether, the thesis demonstrates how clustering-independent approaches aid the elucidation of yet uncharacterised biological patterns from single cell-omics data.

No description available.