Die extrakorporale Zirkulation unter Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine kann postoperativ zu kontraktilen ventrikulären Funktionsstörungen führen, die Morbidität und Mortalität für betroffene Patienten erhöht. Diese kardiale Dysfunktion bezeichnet man als myokardiales Stunning, welche durch die globale Ischämie ausgelöst wird. Das Phänomen der reversiblen kontraktilen Dysfunktion weißt eine hohe klinische Relevanz auf und ist somit in den vergangenen Jahrzehnten sowohl klinisch als auch experimentell intensiv erforscht worden. Dabei kamen unterschiedlichste Spezies, Methoden und Modelle zum Einsatz. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Etablierung eines neuartigen akut instrumentierten Tiermodells, anhand dessen Folgen des kardiopulmonalen Bypasses und Wirkung des endogenen Opioidsystems auf myokardiales Stunning untersucht werden können. Mit Hilfe des entwickelten Versuchsmodells können die Auswirkungen applizierter Opioidrezeptorantagonisten und die Effekte der kardiopulmonalen Zirkulation auf die kontraktile myokardiale Dysfunktion valide untersucht werden. Als Versuchstiere wurden 50 männlich kastrierte Schweine der Rassenkreuzung „Deutsche Landrasse“ und „Yorkshireschwein“ eingesetzt. In Allgemeinanästhesie wurden die Tiere über eine Thorakotomie instrumentiert und anschließend elektrisch Kammerflimmern induziert. Nach Erreichen einer stabilen extrakorporalen Zirkulation unter der Herz-Lungen-Maschine wurde nach Ablauf der ischämischen Phase eine standardisierte Reaninmation und Weaning durchgeführt. Alle 50 Tiere konnten den Versuch erfolgreich durchlaufen. Die Analyse und Auswertung sämtlicher archivierter Daten und Proben der Versuchstiere wurde zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt.

Opioid-induced constipation (OIC) is one of the major adverse effects of opioid analgesics used by millions of patients each year. While progress has been made, there remains a significant unmet medical need in the treatment of OIC. Major gaps remain in our understanding of the role of the gastrointestinal tract and central nervous system (CNS) in precipitating OIC. For the last four decades, numerous investigations to study the sites of action of opioid analgesics have utilized peripherally acting mu-opioid receptor antagonists (PAMORAs), which have been incorrectly believed to have limited penetration across the blood-brain barrier (BBB). Several preclinical and clinical reports indicate that significant amounts of PAMORAs penetrate the BBB quite readily. As a result, the usage of current PAMORAs have resulted in misunderstandings of the role of the CNS and gastrointestinal tract in causing side effects such as opioid-induced constipation (OIC). We have developed a transthyretin-based novel drug delivery approach for restricting the passage of small molecules across the BBB. Our approach involves endowing the opioid agonist/antagonist with the selective transthyretin ligand, AG10. The newly synthesized naloxone- and oxycodone-based conjugates have demonstrated superior peripheral selectivity, improved pharmacokinetics, and efficacy in rats compared to other clinically used PAMORAs. Here we present chemical synthesis, in vitro binding and stability studies, as well as pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of the AG10-opioid conjugates in rats. Our AG10-based PAMORA allowed us to obtain new insights into the important role of mu-opioid receptors in the central nervous system (CNS) in causing constipation. Additionally, our results demonstrate for the first time that synergy between mu-opioid receptors in the central nervous system and the gastrointestinal tract is crucial to the understanding of OIC and the development of effective treatment regimens. These findings contradict prior ideas that OIC was caused by a mechanism that involves primarily the gastrointestinal mu-opioid receptors. Moreover, we confirmed our findings by a AG10-oxycodone conjugate, a peripherally restricted opioid agonist. This molecule demonstrated the predominant role of CNS in OIC precipitation. The newly synthesized AG10-opioid conjugates represent a novel class of pharmacological probes that will aid in our understanding of OIC and other undesirable adverse effects of opioids. In addition, these conjugates have been evaluated for their potential therapeutic value in the preclinical studies. Collectively our approach to limit the BBB penetration of opioids will contribute to develop safer and more effective opioid medications.

Die extrakorporale Zirkulation unter Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine kann postoperativ zu kontraktilen ventrikulären Funktionsstörungen führen, die Morbidität und Mortalität für betroffene Patienten erhöht. Diese kardiale Dysfunktion bezeichnet man als myokardiales Stunning, welche durch die globale Ischämie ausgelöst wird. Das Phänomen der reversiblen kontraktilen Dysfunktion weißt eine hohe klinische Relevanz auf und ist somit in den vergangenen Jahrzehnten sowohl klinisch als auch experimentell intensiv erforscht worden. Dabei kamen unterschiedlichste Spezies, Methoden und Modelle zum Einsatz. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Etablierung eines neuartigen akut instrumentierten Tiermodells, anhand dessen Folgen des kardiopulmonalen Bypasses und Wirkung des endogenen Opioidsystems auf myokardiales Stunning untersucht werden können. Mit Hilfe des entwickelten Versuchsmodells können die Auswirkungen applizierter Opioidrezeptorantagonisten und die Effekte der kardiopulmonalen Zirkulation auf die kontraktile myokardiale Dysfunktion valide untersucht werden. Als Versuchstiere wurden 50 männlich kastrierte Schweine der Rassenkreuzung „Deutsche Landrasse“ und „Yorkshireschwein“ eingesetzt. In Allgemeinanästhesie wurden die Tiere über eine Thorakotomie instrumentiert und anschließend elektrisch Kammerflimmern induziert. Nach Erreichen einer stabilen extrakorporalen Zirkulation unter der Herz-Lungen-Maschine wurde nach Ablauf der ischämischen Phase eine standardisierte Reaninmation und Weaning durchgeführt. Alle 50 Tiere konnten den Versuch erfolgreich durchlaufen. Die Analyse und Auswertung sämtlicher archivierter Daten und Proben der Versuchstiere wurde zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt.