Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde. L'angiogenèse tumorale est le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Une tumeur cancéreuse peut induire l'angiogenèse afin de disposer d'apports supplémentaires en oxygène et nutriments, indispensables à la poursuite de son développement. Cette thèse consiste en l'élaboration d'un modèle mathématique multi-échelle de l'angiogenèse tumorale. Ce modèle intègre les principaux mécanismes intervenant aux échelles tissulaire et moléculaire. Couplé à un modèle de croissance tumorale, notre modèle permet d'étudier les effets de l'apport en oxygène sur la croissance tumorale. D'un point de vue mathématique, ces modèles d'angiogenèse et de croissance tumorale reposent sur des équations aux dérivées partielles de réaction-diffusion et d'advection régissant l'évolution spatio-temporelle des densités de cellules endothéliales, cellules constituant la paroi des vaisseaux sanguins, et tumorales, ainsi que celle des concentrations tissulaires en substances pro- et antiangiogéniques et en oxygène. A l'échelle moléculaire, la liaison des substances angiogéniques aux récepteurs membranaires des cellules endothéliales, mécanisme clé de la communication intercellulaire, est modélisée à l'aide de lois pharmacologiques. Ce modèle permet ainsi de reproduire in silico les principaux mécanismes de l'angiogenèse et d'analyser leur rôle dans la croissance tumorale. Il permet également de simuler l'action de différentes thérapies anti-angiogéniques, et d'étudier leur efficacité sur le développement tumoral afin d'aider à l'innovation thérapeutique

Le travail réalisé durant cette thèse a eu pour objectif de développer un modèle théorique spécifiquement dédié au contexte du développement tumoral tel qu'il peut être observé sous une fenêtre dorsale implantée sur une souris. Le modèle développé est un modèle hybride multi-physique et multi-échelle qui couple deux modules principaux. Le premier module modélise la croissance tumorale par un automate cellulaire qui permet de différencier l'état de chaque cellule en fonction de son histoire (cycle cellulaire), et de son environnement (espace disponible pour proliférer, présence d'oxygène). Le second module modélise le réseau vasculaire et le flux sanguin et rend compte de l'angiogenèse (apparition de nouveaux vaisseaux) et de l'adaptation du diamètre des vaisseaux, en fonction de l'évolution des contraintes hémodynamiques, nettement visible sous la fenêtre dorsale. L'ensemble des processus diffusifs (diffusion de l'oxygène et des facteurs de croissance vasculaire) sont décrits par des équations aux dérivées partielles, couplées à des automates cellulaires qui permettent de localiser à chaque instant pour chaque équation les termes sources (production) et les termes puits (consommation) pour chaque entité diffusive. Les simulations numériques réalisées montrent dans quelle mesure il est possible de rendre compte des observations expérimentales sur le plan qualitatif, qui nécessite la neutralisation des biais numériques ; et sur le plan quantitatif, pour reproduire la cinétique de croissance tumorale et l'évolution de la densité vasculaire. Le modèle numérique de l'évolution tumorale sous fenêtre dorsale est ensuite utilisé pour tester les effets de deux types de molécules : cytotoxiques et anti-vasculaires. Les simulations numériques de ces deux types de traitement explorent différents protocoles, définis par le mode d'action de la molécule, la dose administrée et la fréquence d'administration. Les résultats montrent comment il est alors possible de définir un protocole optimum pour une tumeur donnée en direction d'une individualisation de la thérapie. Ce modèle intégré a permis de poser de façon satisfaisante les bases d'un clone numérique du modèle expérimental d'évolution tumorale sous fenêtre dorsale même si certains aspects nécessitent encore quelques améliorations. La validation des aspects thérapeutiques restera encore à accomplir avant de pouvoir envisager à terme le remplacement (au moins partiel) de l'animal par l'ordinateur.

Le travail réalisé durant cette thèse a eu pour objectif de développer un modèle théorique spécifiquement dédié au contexte du développement tumoral tel qu'il peut être observé sous une fenêtre dorsale implantée sur une souris. Le modèle développé est un modèle hybride multi-physique et multi-échelle qui couple deux modules principaux. Le premier module modélise la croissance tumorale par un automate cellulaire qui permet de différencier l'état de chaque cellule en fonction de son histoire (cycle cellulaire), et de son environnement (espace disponible pour proliférer, présence d'oxygène). Le second module modélise le réseau vasculaire et le flux sanguin et rend compte de l'angiogenèse (apparition de nouveaux vaisseaux) et de l'adaptation du diamètre des vaisseaux, en fonction de l'évolution des contraintes hémodynamiques, nettement visible sous la fenêtre dorsale. L'ensemble des processus diffusifs (diffusion de l'oxygène et des facteurs de croissance vasculaire) sont décrits par des équations aux dérivées partielles, couplées à des automates cellulaires qui permettent de localiser à chaque instant pour chaque équation les termes sources (production) et les termes puits (consommation) pour chaque entité diffusive. Les simulations numériques réalisées montrent dans quelle mesure il est possible de rendre compte des observations expérimentales sur le plan qualitatif, qui nécessite la neutralisation des biais numériques ; et sur le plan quantitatif, pour reproduire la cinétique de croissance tumorale et l'évolution de la densité vasculaire. Le modèle numérique de l'évolution tumorale sous fenêtre dorsale est ensuite utilisé pour tester les effets de deux types de molécules : cytotoxiques et anti-vasculaires. Les simulations numériques de ces deux types de traitement explorent différents protocoles, définis par le mode d'action de la molécule, la dose administrée et la fréquence d'administration. Les résultats montrent comment il est alors possible de définir un protocole optimum pour une tumeur donnée en direction d'une individualisation de la thérapie. Ce modèle intégré a permis de poser de façon satisfaisante les bases d'un clone numérique du modèle expérimental d'évolution tumorale sous fenêtre dorsale même si certains aspects nécessitent encore quelques améliorations. La validation des aspects thérapeutiques restera encore à accomplir avant de pouvoir envisager à terme le remplacement (au moins partiel) de l'animal par l'ordinateur. / The work realised during this thesis had for objective to develop a theoretical model dedicated to the context of tumour development as observed on a dorsal skinfold chamber on a mouse. The model developed is hybrid, multi-physic and multi-scale, and associate two main modules. The first module model tumour growth with a cellular automaton which permit to differentiate the state of each cell regarding its history (cell cycle), its environment (available space to proliferate, oxygen availability). The second module model vascular network and blood flow, and accounts for angiogenesis (apparition of new vessels) and diameter adaptation of vessels, regarding hemodynamical constraints evolution which is distinctly visible on dorsal chamber. The diffusive processes (oxygen diffusion and vascular growth factors) are described by partiel differential equations, coupled with cellular automata which permit to localize at each time for each equation the source terms (production) and the well terms (consumption) for each diffusive entity. The numerical simulations realised show in which regard it is possible to accounts for the experimental observations on the qualitative basis, which require numerical bias neutralisation; and on the quantitative basis, to reproduce tumour growth kinetic and evolution of vascular density. The numerical model of tumour evolution on dorsal chamber is then used to test the effects of two types of molecules: cytotoxic and anti-vascular. Numerical simulation of these two types of treatment explore different protocols, defined by the action mode of the molecule, the dose administrated, and the administration frequency. Results show how it is possible to define an optimum protocol for a given tumour in direction of therapy individualisation. This integrated model has permitted to put in place in a satisfactory way the bases of a numerical clone of the experimental model of tumour growth on dorsal chamber, even if several aspects still necessitate some improvements. The validation of these theoretical aspects has yet to be accomplished before considering in term the replacement (at least partiallly) of animals by computers.

Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde. L'angiogenèse tumorale est le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Une tumeur cancéreuse peut induire l'angiogenèse afin de disposer d'apports supplémentaires en oxygène et nutriments, indispensables à la poursuite de son développement. Cette thèse consiste en l'élaboration d'un modèle mathématique multi-échelle de l'angiogenèse tumorale. Ce modèle intègre les principaux mécanismes intervenant aux échelles tissulaire et moléculaire. Couplé à un modèle de croissance tumorale, notre modèle permet d'étudier les effets de l'apport en oxygène sur la croissance tumorale. D'un point de vue mathématique, ces modèles d'angiogenèse et de croissance tumorale reposent sur des équations aux dérivées partielles de réaction-diffusion et d'advection régissant l'évolution spatio-temporelle des densités de cellules endothéliales, cellules constituant la paroi des vaisseaux sanguins, et tumorales, ainsi que celle des concentrations tissulaires en substances pro- et antiangiogéniques et en oxygène. A l'échelle moléculaire, la liaison des substances angiogéniques aux récepteurs membranaires des cellules endothéliales, mécanisme clé de la communication intercellulaire, est modélisée à l'aide de lois pharmacologiques. Ce modèle permet ainsi de reproduire in silico les principaux mécanismes de l'angiogenèse et d'analyser leur rôle dans la croissance tumorale. Il permet également de simuler l'action de différentes thérapies anti-angiogéniques, et d'étudier leur efficacité sur le développement tumoral afin d'aider à l'innovation thérapeutique / Cancer is one of the main causes of death worldwide. Angiogenesis is the formation of new blood vessels from preexisting vessels. A cancerous tumor can induce angiogenesis in order to get essential additional oxygen and nutrients supply to grow. This thesis is about the development of a multiscale mathematical model of tumor-induced angiogenesis. This model takes into account the main mechanisms that occur at the tissue level and at the molecular level during angiogenesis. Coupled with a model of tumor growth, our model enables to simulate the e_ect of oxygen supply on tumor growth. On a mathematical point of view, these models of tumor-induced angiogenesis and tumor growth are based on reaction-di_usion and advection partial di_erential equations that govern the evolution of the densities of endothelial cells, that compose blood vessel wall, and tumor cells, and that of the tissue concentrations of pro- and anti-angiogenic substances and oxygen. At the molecular level, the binding of angiogenic substances to receptors located on the membrane of endothelial cells is modeled by use of pharmacological laws. Such bindings are key mechanisms of intercellular communication. This model makes it possible to reproduce in silico the main mechanisms of angiogenesis and to analyze their action on tumor growth. It also enables to simulate the action of several antiangiogenic therapies and to study their e_cacy on tumor growth in order to help therapeutic