La caracterización y tratamiento de las enfermedades cardiorrespiratorias suele ser una tarea compleja, debido a que el sistema cardiorrespiratorio de humanos y animales está influenciado por acciones reflejo, que se activan en caso de disfunción para restablecer las condiciones normales de funcionamiento. Por este motivo, la interpretación de los síntomas puede resultar contradictoria, dificultando la identificación de las causas de la enfermedad. Otro aspecto que complica el adecuado diagnóstico es que las mediciones disponibles suelen ser limitadas, ruidosas y poco confiables. Desde hace décadas, la Ingeniería de Sistemas y Procesos, ha estado contribuyendo al modelado, optimización y control de sistemas biomédicos por entenderse que aquellos modelos matemáticos que permitan simular en forma realista estos sistemas, constituyen herramientas valiosas para asistir al personal médico a comprender los mecanismos de las enfermedades cardiovasculares y respiratorias, diagnosticar disfunciones y seleccionar tratamientos, además de representar una alternativa a la experimentación en animales. En esta tesis se desarrolló un modelo del sistema cardiorrespiratorio humano que integra los procesos circulatorios, barorreflejo, respiratorio y de transporte de substancias así como el efecto farmacológico de drogas sobre las variables hemodinámicas. Sobre este modelo se aplicaron técnicas de optimización dinámica para calcular los perfiles temporales de drogas administradas tanto por vía intravenosa como respiratoria, a fin de optimizar ciertas funciones objetivo de interés. Finalmente, con el propósito de desarrollar modelos “paciente-específicos”, se realizaron estudios de análisis de sensibilidad y de estimación de parámetros de los sectores circulatorio y respiratorio, a fin de caracterizar la relación entre los parámetros y las salidas de ambos sub modelos y de hallar los parámetros que mejor representen a un individuo en particular. / In general, the characterization and treatment of cardiovascular and respiratory diseases are difficult tasks because the cardio-respiratory system of humans and animals are complex processes influenced by reflex actions, which are activated to restore normal operating conditions in case of dysfunction. Therefore, the interpretation of symptoms may be contradictory, making the identification of the causes of the dysfunction a difficult activity. Another issue that complicates the proper diagnosis is that the available measurements are often limited, noisy and unreliable. In the last decades, the Process System Engineering discipline has contributed to the modeling, optimization and control of biomedical systems, in the understanding that mathematical models that realistically simulate physiological processes can become valuable tools to assist medical staff to investigate the mechanisms of cardiovascular and respiratory diseases, diagnose dysfunctions and select treatments. Moreover, they can be an alternative to animal testing. In this thesis, a model of the human cardio-respiratory system was developed to simulate the following processes: blood circulation, baroreflex, breathing, transport of substances and pharmacological effect of drugs on hemodynamic variables. This model was the basis of a dynamic optimization study aimed at establishing the infusion profiles of drugs, administered intravenously or via the respiratory system, in order to optimize certain objective functions of medical interest.Finally, in order to generate "patient-specific" models a sensitivity analysis and a parameter estimation study of the circulatory and respiratory sections were performed to investigate the relationship between parameters and outputs of each sub model and to identify the parameter values that best suits a specific individual.

En esta tesis se abordan diferentes problemas de optimización dinámica de gran tamaño, desde una planta de tratamiento de gas natural como para un sistema biológico capaz de producir de etanol. En todos los casos resueltos durante esta tesis se transformaron los problemas diferenciales-algebraicos en problemas no lineales mediante la aplicación de estrategias de discretización ortogonal en un enfoque simultáneo. Se desarrolla un modelo dinámico basado en primeros principios que representa el sector criogénico de una planta de tratamiento de gas natural, se obtuvieron resultados satisfactorios de la comparación con datos experimentales aportados por una empresa actualmente en operación (TGS S.A.). Además, se resolvieron problemas de optimización dinámica que abordan problemas de controlabilidad y mejoras en la eficiencia del sector criogénico de la planta. En este problema de gran tamaño se explotaron las propiedades de los códigos, solvers, plataformas y terceras dependencias utilizados en la búsqueda de la solución óptima en el menor tiempo computacional posible, arrojando resultados que abren la posibilidad de expandir esta aplicación hacia problemas de Control Predictivo No Lineal o Control en Línea. En el caso del modelo dinámico que representa un sistema biológico para la producción de etanol, se obtuvieron resultados que concuerdan con los datos experimentales disponibles. Se resuelve un problema de estimación de parámetros que contribuye con nueva información de parámetros a la bibliografía. Además, se resolvió un problema de optimización dinámica que maximiza la producción de etanol mediante el control de grados de libertad propuestos en la tesis, consiguiendo un aumento considerable en la producción de etanol. En ambos problemas de optimización se desarrolla un modelodiferencial-algebraico que representa el medio extracelular y un modelo lineal que representa el modelado de las redes metabólicas para la cepa Synechocystis sp. PCC 6803. / This dissertation addresses different large-scale dynamic optimization problems, from a natural gas treatment plant to a biological system able of producing ethanol. During this thesis, all formulated differential-algebraic problems were transformed into non-linear problems by the application of orthogonal discretization strategies in a simultaneous approach. A dynamic model based on first principles that represents the cryogenic sector of a natural gas treatment plant was developed, obtaining satisfactory results from the comparison with experimental data contributed by a company currently under operation (TGS S.A.). In addition, dynamic optimization problems, which faced off controllability issues and improvements in the efficiency of cryogenic sector of the plant were solved. In this large-scale problem, codes, solvers, platforms and third parties dependencies properties were exploited looking for optimal solutions in the shortest time, getting results that open the possibility of expanding this application to Non-Linear Model Predictive Control or Online Control problems. In the case of the dynamic model that represents a biological system for ethanol productions, the results obtained have good agreement with experimental data available. A parameter estimation problem that contributes with new information to the bibliography was solved. Besides, in this thesis a dynamic optimization problem was solved which maximize ethanol production through controlling degrees of freedom proposed, achieving a considerable increment in the ethanol production. In both large-scale optimization problems, a differential-algebraic model was developed that represents the extracellular medium and a linear model that characterizes the metabolic networks model for the Synechocystis sp. PCC 6803 strain.

En esta Tesis se presentan metodologías que incluyen análisis de sensibilidad global, modelado y optimización dinámica, para el estudio de procesos que se llevan a cabo en sistemas de reacción biológicos, tales como biorreactores para la obtención de etanol y lagunas de tratamiento biológico de aguas residuales. Para ello se utilizan modelos cinéticos fuertemente integrados y dinámicos, de creciente complejidad, representados por sistemas de ecuaciones diferenciales y algebraicas. Los modelos cinéticos presentan un elevado número de parámetros que están involucrados en funciones altamente no lineales. Dichos parámetros tienen asociada incertidumbre que resulta, por ejemplo, de errores de medición y pueden influenciar los valores de las variables de estado. Por esta razón, es importante identificar los parámetros a los que las variables de estado son más sensibles, mediante análisis de sensibilidad. Se propone la implementación del análisis de sensibilidad global, basado en la descomposición de la varianza, aplicado a modelos dinámicos de biorreactores para la producción de bioetanol y del sistema de lagunas de estabilización. Este análisis se basa en la metodología propuesta por Sobol’ y permite obtener perfiles temporales de índices de sensibilidad de primer orden, total y de interacción entre parámetros, lo cual es útil para comprender complejas relaciones entre los parámetros y las variables del modelo. Además, se analizan diferentes estimadores de la varianza condicional, siendo el de Jansen el más adecuado para modelos más complejos proporcionando mejores resultados. La finalidad del estudio es determinar cuáles son los parámetros más importantes y que deben ser estimados con mayor precisión en forma experimental, para tener un modelo ajustado que pueda proveer predicciones confiables ante cambios en las condiciones de operación, tanto en sistemas de biorreactores de producción de etanol como de lagunas de estabilización. Posteriormente, se procede al diseño óptimo de un sistema de lagunas de estabilización para el tratamiento de aguas residuales. El desempeño de estos sistemas es comparable al de los barros activados, aunque el requerimiento de espacio es una condición limitante para su empleo. El diseño se realiza planteando un problema de programación mixto entera no lineal sobre una superestructura que considera tres tipos de lagunas (aeróbica, facultativa y anaeróbica) con la posibilidad de reciclo, lo que permite obtener la configuración óptima para cumplir con el objetivo de minimizar los costos del sistema con la restricción de que la carga orgánica del efluente sea inferior al valor establecido por las regulaciones ambientales. Finalmente, se implementan estrategias de manejo de las lagunas de tratamiento como problemas de optimización dinámica, donde se proponen como variables de control el agregado de nutrientes, esenciales para el desarrollo de los procesos biológicos, y la potencia que se debe proporcionar a los aireadores para asegurar una oxigenación dentro de las lagunas. / In this Thesis, several methodologies that include global sensitivity analysis, modeling and dynamic optimization are presented to deepen the knowledge on processes which take place in biologic reaction systems, such as bioreactors for ethanol production and wastewater treatment ponds. These models are based on dynamic and highly integrated kinetic models based on first principles, which are represented by differential algebraic equations systems. Kinetic models have a large number of parameters embedded in nonlinear functions. These parameters may have a certain degree of uncertainty due, for example, to measurement errors, and can influence the values of the state variables. Sensitivity analysis provides a mean to detect and rank the importance of parameters in a model. In particular, global sensitivity analysis is applied to a dynamic model, based on the variance decomposition using Sobol's method. This allows the calculation of first order, total and interaction indices for each parameter, which are useful to understand complex relationships between parameters. Several variance estimators are considered, being Jansen's the most appropriate for complex models, yielding the best results. As a result of this study, parameters can be ranked by importance and then experiments can be designed to find with the best precision those parameters that produce the largest impact on the prediction of state variables of the model. Furthermore, the design of stabilization ponds systems for wastewater treatment is addressed through the formulation of a mixed integer nonlinear programming problem over a supestructure which considers three types of lagoons (aerobic, anaerobic and facultative), including recycle streams. The objective function is total cost minimization, subject to constraints on the maximum legally allowed organic load. Finally, several strategies are proposed for the management of stabilization pond systems within a dynamic optimization environment, where the control variables are nutrient addition rate along the time horizon and aerators power for a suitable oxygen concentration, where required.