Texte remanié de: Thèse agrégation--Paris--Faculté de médecine, 1869.

Th.--Pharm.--Paris, 1873?

Th.--Méd.--Paris, 1906-1907. / Paris, 1906-1907, t. 6, n ° 321.

Th. doct.-ing.--Lille 1, 1978. N°: 218.

Le but de ce travail consistait premièrement à mettre au point une réaction de DIELS et ALDER stéréospécifique permettant la préparation d'un système tricyclique du type du composé 17 (planche 2), produit de départ que nous avions choisi pour la synthèse de l'anhydroryanodol (3) (planche 1). Il s'agissait ensuite d'étudier l'ouverture par ozonolyse de la double liaison tétrasubstituée que présentent les produits obtenus par la réaction de DIELS et ALDER. Et enfin d'examiner les différentes possibilités de conversions aldoliques internes des dicétones (type de 6) obtenues par réduction des ozonides (planche 1). C'est par une telle conversion que nous avons obtenu le composé 63 qui présente déjà les cycles B, G et D partiellement construits, ainsi que la plupart des groupes fonctionnels devant permettre la synthèse totale de l'anhydroryanodol (planche 14).

La grande majorité des médicaments (principes actifs et excipients) sont généralement préparés à l'état solide (poudre, comprimés, gélules) qui peut exister sous différentes formes : polymorphes cristallins ou amorphes. Ces formes se comportent différemment dans le corps humain et ont un impact considérable sur l'efficacité thérapeutique et la stabilité du médicament. Contrôler et prédire les propriétés de l'état solide durant la fabrication et le stockage sont donc les principaux problèmes dans le développement de nouveaux produits pharmaceutiques. La principale motivation de ce travail de thèse est qu'il demeure de nombreux problèmes fondamentaux et pratiques que l'état de l’art actuel en pharmacie ne peut pas traiter efficacement. Une approche plus fondamentale est donc nécessaire et ont motivé le choix de cette étude. Un programme de recherche portant sur l’état physique des composés de base des médicaments- des petites molécules organiques – a été mené. Cette problématique de recherche fondamentale avec une finalité appliquée a impliqué des investigations sur:La prédiction de la stabilité des polymorphes cristallins de composés pharmaceutiques.Les propriétés physiques de l’eau à l’interface de matériaux cristallins et amorphes.La cinétique d'agrégation d'un composé modèle de la pharmacie. / Most of the active pharmaceutical ingredients and excipients are generally formulated in solid state which may exist under several different forms including crystalline polymorphs and amorphous forms. Such forms can exhibit different behaviors and have significant impact on the therapeutical efficiency and the stability of the drug product. This thesis was mainly motivated by the fundamental and practical difficulties that remained unsolved by the actual state of the art in pharmaceutical science. A fundamental approach has thus been necessary and a research program on solid state physics of basic pharmaceutical compounds (small organic molecules) has been conducted on: - Prediction of stability of crystalline polymorphs of pharmaceutical compounds;- Physical properties of interfacial water in contact with crystalline and amorphous materials;- Aggregation kinetic of a model pharmacutical compound.

Les composés fluorés ont une place de choix dans divers domaines de la chimie organique. Parmi les substituants fluorés d'intérêts, le groupement pentafluorosulfanyle présente des propriétés « extrêmes » qui le rendent intéressant pour plusieurs applications comme la chimie médicinale, l'agrochimie et la chimie des matériaux. Cependant, les méthodes de synthèse de composés SF₅ demeurent à ce jour limitées, et il est donc nécessaire de développer de nouvelles voies synthétiques pour l'incorporer sur diverses molécules. Cette thèse porte donc sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse de composés pentafluorosulfanylés, et est divisée en trois grandes parties. La première partie de ce document se concentre sur l'investigation de l'addition radicalaire du SF₅Cl sur des composés insaturés. Cette méthode représente à ce jour la méthode la plus versatile pour la synthèse de composés SF₅ aliphatiques, et a été examinée en trois sections. Tout d'abord, la compatibilité du SF₅Cl avec divers solvants organiques et additifs a été évaluée, puis deux nouvelles méthodes d'addition de SF₅Cl sur des composés insaturés ont été développées. Le deuxième volet du développement de nouvelles méthodes de synthèse de composés SF₅ est basé sur une approche de type « bloc de construction ». À l'aide de divers précurseurs pentafluorosulfanylés, la synthèse de dihydrobenzofuranes, d'indolines, d'oxazolines, de lactones et d'amines pentafluorosulfanylés a été effectuée. Finalement, la troisième et dernière partie de cette thèse est centrée sur le développement de nouveaux réactifs de pentafluorosulfanylation. Le but est de développer de nouveaux réactifs qui pourraient être utilisés pour faire la pentafluorosulfanylation de divers composés organiques et ainsi, élargir la gamme de composés SF₅ disponibles synthétiquement. La synthèse de nouveaux réactifs de pentafluorosulfanylation a donc été explorée dans le cadre de ces travaux. / Organofluorine compounds are extensively used in various areas of organic chemistry. Among the fluorinated substituents of interest, the pentafluorosulfanyl group presents "extreme" properties that make it interesting in many fields of organic chemistry such as medicinal chemistry, agrochemistry and material sciences. However, the methods to incorporate this moiety on organic compounds remain limited, and it is therefore necessary to develop new synthetic routes towards pentafluorosulfanylated substrates. This thesis is focused on the synthesis of new SF₅-containing compounds, and is divided in three main parts. The first part of this document is an investigation of the SF₅Cl radical addition to unsaturated compounds. This method represents to this day the most versatile route for the synthesis of aliphatic SF₅-compounds, and has been investigated regarding three different aspects. The compatibility of SF₅Cl with various organic solvents and additives has been evaluated, before two new methods for the addition of SF₅Cl to unsaturated compounds have been developed. Secondly, the synthesis of new SF₅-containing compounds has been accomplished via the use of a building-block approach. Using various pentafluorosulfanylated precursors, the synthesis of dihydrobenzofurans, indolines, oxazolines, lactones and amines bearing the SF₅-group have been accomplished. Finally, the third and last part of the present document is focused on the synthesis of new pentafluorosulfanylating reagents. The goal is to develop new reagents that could potentially be used to perform the pentafluorosulfanylation of various organic compounds, in order to widen the range of synthetically accessible SF₅-containing molecules. The synthesis of these new pentafluorosulfanylating reagents has therefore been investigated as part of this work.

Le devenir des métaux dans les sols agricoles est d'un intérêt majeur si l'on veut maîtriser les risques pour l'environnement et pour les hommes. Un paramètre clé dans la prévision du devenir des métaux est la connaissance de leur spéciation (i.e. leur forme chimique et leur répartition entre les différentes phases réactives du sol). Cependant, cette spéciation est difficile à établir dans les milieux complexes comme le sol. Des modèles ont été développés pour prévoir cette spéciation. Dans ces modèles, la réactivité des Matières Organiques du Sol (MOS) est assimilée à celle de molécules modèles telles que les Substances Humiques (SH). Or les substances humiques ne sont pas représentatives de la diversité des fractions organiques dans les sols identifiées comme porteuses de métaux. De ce fait, pour prévoir à long terme le devenir des métaux dans les sols, il est nécessaire d'améliorer la prise en compte des MOS dans les modèles et d'y intégrer des fractions organiques autres que les SH. Pour atteindre cet objectif, on a étudié la réactivité avec le cuivre de quatre fractions des MOS susceptibles d'interagir avec les métaux dans les sols : les bactéries, les Matières Organiques Particulaires (MOP), la matière organique liée à la matrice minérale et les Matières Organiques Dissoutes (MOD). Ces différentes fractions organiques ont été isolées à l'aide d'extractions physiques ou chimiques pour trois échantillons de sol qui diffèrent par leur statut organique suite à des amendements organiques effectués pendant une quinzaine d'années, et leur réactivité a été étudiée par potentiométrie. La modélisation des données obtenues a permis de hiérarchiser et de quantifier la réactivité de ces différentes fractions des MOS, et d'introduire ces données de réactivité dans le programme de prévision de spéciation ECOSAT. Trois scénarios de prise en compte des MOS ont été utilisés pour prévoir la spéciation du cuivre : 1) réactivité des MOS décrite avec la base de donnée générique interne au programme ECOSAT 2) réactivité des MOS décrite en contraignant les teneurs en sites réactifs par la CEC du sol 3) réactivité des MOS décrite par la somme des réactivités des différentes fractions étudiées. Ces différents scénarios ont été testés et validés à l'aide de données expérimentales (fractionnements granulo-densimétriques, extractions séquentielles, cuivre dissous) sur les mêmes échantillons de sol avant ou après un ajout de cuivre.

Les composés organiques volatils (COV) constituent une famille importante de polluants atmosphériques émis par de nombreuses activités anthropiques (transports, industries pétrochimique et pharmaceutique, dégraissage des métaux, solvants de peintures et de nettoyage, imprimerie, …). Ils sont responsables d’effets nocifs sur la santé et sont des précurseurs de la génération d’ozone troposphérique. Dans le futur, les normes d’émission devenant de plus en plus strictes, des techniques d’épuration plus performantes devront être développées et les procédés existants seront appelés à être perfectionnés. Une des voies pour y parvenir est de combiner plusieurs techniques de traitement déjà éprouvées. L’originalité de la recherche a donc consisté à coupler deux techniques connues d’abattement en réalisant l’absorption et l’adsorption combinées de COV dans une suspension aqueuse d’une fine poudre de charbon actif, l’adjonction de l’adsorbant au solvant liquide devant avoir pour effet d’augmenter la capacité globale de fixation du polluant par rapport à une opération d’absorption seule. Le couplage absorption-adsorption a été mis en oeuvre pour la réduction de 4 composés organiques modèles portés par un flux d’air : alcool isopropylique, acétone, 1,2-dichloroéthane et toluène, en travaillant avec un contacteur à faisceaux de câbles mis au point dans le service de génie chimique de la Faculté. La thèse a mis en lumière tous les mécanismes de transfert de matière impliqués dans ce procédé triphasique, à savoir: le transfert du COV depuis la phase gaz vers la phase liquide (l’absorption), le transfert des molécules dissoutes en phase liquide vers le charbon actif (l’adsorption) et le transfert gaz-liquide en présence de particules solides. Il est apparu que les particules solides induisent deux effets opposés sur la vitesse de diffusion des COV dans le milieu liquide: une réduction due à leur simple présence volumique et un effet accélérateur dû à leur caractère adsorbant. L’influence sur les transferts de la concentration et la granulométrie des particules ainsi que de leur capacité d’adsorption et des coefficients de diffusion interne, ont été étudiés. Finalement, tous les résultats expérimentaux observés ont pu être justifiés au moyen d’une modélisation de tous les phénomènes se déroulant dans la suspension.

« Thèse en cotutelle, Université Laval et Université de Bordeaux » / D'une part, la fonctionnalisation des composés organofluorés via la transformation d'une liaison carbone-fluor (C−F) représente une approche attrayante dans la synthèse de molécules partiellement ou totalement défluorées. L'intérêt d'une telle méthode réside dans le défi fondamental que présente la rupture d'une liaison carbone-fluor, reconnue comme étant forte et relativement inerte. D'autre part, les composés organoboranes possèdent une chimie riche qui permet entre autres leur transformation en une large gamme de composés organiques. Une réaction de défluoroborylation combine ces deux domaines, consistant à introduire une fonction boryle post-fonctionnalisable sur un composé fluoré en rompant une liaison C−F. Bien qu'une grande partie des recherches ait été portée sur l'utilisation de métaux de transition pour réaliser ces réactions de défluoroborylation, le développement de nouvelles méthodes ne nécessitant pas l'utilisation de métaux représente un double défi formidable : l'activation C−F et la formation d'un bore nucléophile sans métal. Les travaux de cette recherche se concentrent sur le développement d'une stratégie de borylation par activation de la liaison C−F des composés organofluorés sans le recours à un métal de transition ou à un montage photo/électrochimique. Dans un premier projet, nous nous sommes intéressés à la substitution d'un fluorure benzylique, dont la liaison C−F peut être activée en présence d'un acide de Lewis ou de Brønsted. Les échecs des essais obtenus lors de ce premier projet nous ont conduits à nous intéresser aux fluorures allyliques. Ce manuscrit se concentre sur le cheminement ayant conduit au succès de la défluoroborylation sans métal de *gem*-difluoropropènes. Une partie de ce manuscrit se penche sur les problèmes de reproductibilité qui ont été surmontés et qui sont étroitement liés à la nature de la base de Lewis la plus efficace ayant été identifiée. / On one hand, the functionalization of organofluorine compounds through the transformation of a carbon-fluorine bond (C−F) represents an attractive approach in the synthesis of partially or fully defluorinated molecules. The interest in such a method lies in the fundamental challenge posed by the cleavage of a carbon-fluorine bond, known to be strong and relatively inert. On the other hand, organoborane compounds possess a rich chemistry that allows, among other things, their transformation into a wide range of organic compounds. A defluoroborylation reaction combines these two areas, involving the introduction of a post-functionalizable boryl function on a fluorinated compound by breaking a C−F bond. While much attention has been focused on the use of transition metals to carry out these defluoroborylation reactions, the development of new methods that do not require the use of metals poses a double challenge: C−F activation and the formation of a metal-free nucleophilic boron species. This research focuses on the development of a borylation strategy through the activation of the C−F bond in organofluorine compounds without the use of a transition metal or a photo/electrochemical assembly. In an initial project, we were interested in the substitution of a benzyl fluoride, which C−F bond can be activated in presence of a Lewis or Brønsted. The unsuccessful results of the experiments obtained during this initial project led us to investigate allylic fluorides. This manuscript focuses on the pathway that led to the successful metal-free defluoroborylation of *gem*-difluoropropylenes. Part of this manuscript addresses the reproducibility issues that have been overcome and that are closely related to the nature of the most effective Lewis base that has been identified.