Les objectifs de la thèse étaient (i) de mettre en évidence les pressions de sélection qui s’exercent sur les gènes orthologues chez les végétaux et (ii) de cerner les caractéristiques structurales et fonctionnelles qu’ils partagent, notamment au niveau de leurs promoteurs, pour (iii) définir une nouvelle démarche d’empreinte phylogénétique. Pour s’appuyer sur des relations d’orthologie les moins ambiguës possibles, l’étude a été centrée sur les gènes ‘uniques’ définis par comparaison de séquences. Les gènes uniques forment 3 groupes structurellement, fonctionnellement et évolutivement distincts. Les gènes uniques spécifiques soit d’Arabidopsis thaliana soit d’Oryza sativa présentent des caractéristiques différentes des gènes uniques conservés, y compris au niveau de leur promoteur. D’une part, les gènes uniques spécifiques à une espèce sont préférentiellement des gènes codant pour des peptides excrétés et impliqués dans des fonctions de régulation. D’autre part, les gènes uniques conservés ont des caractéristiques qui les associent aux gènes impliqués dans les fonctions du métabolisme de base des cellules et qui évoluent lentement. Certains motifs potentiellement régulateurs ont été trouvés spécifiquement sur-representés dans leur promoteur. Par ailleurs, ces gènes, quand ils sont dupliqués, retournent rapidement à l’état unique, suggérant un fort désavantage sélectif à l’existence simultanée de deux copies peu divergentes de ces gènes. / The main objectives of this thesis were (i) to search for the selection pressure exerted on plant orthologous genes and (ii) to describe the structural and functional features they share in particular in their promoters, in order to (iii) define a novel phylogenetic footprinting approach. Pairs of unique genes, defined by sequence comparisons, have been used because they were considered as having the greater chance to be true orthologues. Plant unique genes form three groups of genes with different structural, functional and evolutionary features. The unique genes that are specific either to Arabidopsis thaliana or Oryza sativa have features that are different than those of conserved unique genes. On one hand, the species-specific unique genes code preferentially for excreted peptides implied in regulatory functions. On the other hand, the conserved unique genes have characteristics described in genes implied in basal metabolism of the cells and which evolve slowly. Some potential regulatory motifs have been found over-represented only in the promoter of these genes. Lastly, after duplication, these genes generally lose one duplicate, which suggest a strong negative selection against the co-existence of two not diverged copies of the same gene.

Our goal is to investigate protein networks conserved between different organisms. Given the protein interaction networks for two species and a list of homologous pairs of protein in the two species, we propose a model for measuring whether two subnetworks, one in each protein interaction network, are conserved. Our model separately measures the degree of conservation of the two subnetworks and the quality of the edges in each subnetwork. We propose an algorithm for finding pairs of networks, one in each protein interaction network, with high conservation and high quality. When applied to publicly-available protein-protein interaction data and gene sequences for baker's yeast and fruit fly, our algorithm finds many conserved networks with a high degree of functional enrichment. Using our method, we find many conserved protein interaction networks involved in functions such as DNA replication, protein folding, response to heat, protein serine/threonine phosphatase activity, kinase activity, and ATPase activity. / Master of Science

Solute carriers (SLCs) constitute the largest family of membrane-bound transporter proteins in humans, and they convey transport of nutrients, ions, drugs and waste over cellular membranes via facilitative diffusion, co-transport or exchange. Several SLCs are associated with diseases and their location in membranes and specific substrate transport makes them excellent as drug targets. However, as 30 % of the 430 identified SLCs are still orphans, there are yet numerous opportunities to explain diseases and discover potential drug targets. Among the novel proteins are 29 atypical SLCs of major facilitator superfamily (MFS) type. These share evolutionary history with the remaining SLCs, but are orphans regarding expression, structure and/or function. They are not classified into any of the existing 52 SLC families. The overall aim in this thesis was to study the atypical SLCs with a focus on their phylogenetic clustering, evolutionary conservation, structure, protein expression in mouse brains and if and how their gene expressions were affected upon changed food intake. In Papers I-III, the focus was on specific proteins, MFSD5 and MFSD11 (Paper I), MFSD1 and MFSD3 (Paper II), and MFSD4A and MFSD9 (Paper III). They all shared neuronal expression, and their transcription levels were altered in several brain areas after subjecting mice to food deprivation or a high-fat diet. In Paper IV, the 29 atypical SLCs of MFS type were examined. They were divided into 15 families, based on phylogenetic analyses and sequence identities, to facilitate functional studies. Their sequence relationships with other SLCs were also established. Some of the proteins were found to be well conserved with orthologues down to nematodes and insects, whereas others emerged at first in vertebrates. The atypical SLCs of MFS type were predicted to have the common MFS structure, composed of 12 transmembrane segments. With single-cell RNA sequencing and in situ proximity ligation assay, co-expression of atypical SLCs was analysed to get a comprehensive understanding of how membrane-bound transporters interact.   In conclusion, the atypical SLCs of MFS type are suggested to be novel SLC transporters, involved in maintaining nutrient homeostasis through substrate transport.

Cette thèse a pour objectif de proposer de nouvelles méthodes permettant l'étude de l'évolution du métabolisme. Pour cela, nous avons choisi de nous pencher sur le problème de comparaison du métabolisme de centaines de micro-organismes.Afin de comparer le métabolisme de différentes espèces, il faut dans un premier temps connaître le métabolisme de chacune de ces espèces.Les protéomes des micro-organismes avec lesquels nous souhaitons travailler proviennent de différentes bases de données et ont été séquencés et annotés par différentes équipes, via différentes méthodes. L'annotation fonctionnelle peut donc être de qualité hétérogène. C'est pourquoi il est nécessaire d'effectuer une ré-annotation fonctionnelle standardisée des protéomes des organismes que nous souhaitons comparer.L'annotation de séquences protéiques peut être réalisée par le transfert d'annotations entre séquences orthologues. Il existe plus de 39 bases de données répertoriant des orthologues prédits par différentes méthodes. Il est connu que ces méthodes mènent à des prédictions en partie différentes. Afin de tenir compte des prédictions actuelles tout en ajoutant de l'information pertinente, nous avons développé la méta-approche MARIO. Celle-ci combine les intersections des résultats de plusieurs méthodes de détections de groupes d'orthologues et les enrichit grâce à l'utilisation de profils HMM. Nous montrons que notre méta-approche permet de prédire un plus grand nombre d'orthologues tout en améliorant la similarité de fonction des paires d'orthologues prédites. Cela nous a permis de prédire le répertoire enzymatique de 178 protéomes de micro-organismes (dont 174 champignons).Dans un second temps, nous analysons ces répertoires enzymatiques afin d'en apprendre plus sur l'évolution du métabolisme. Dans ce but, nous cherchons des combinaisons de présence/absence d'activités enzymatiques permettant de caractériser un groupe taxonomique donné. Ainsi, il devient possible de déduire si la création d'un groupe taxonomique particulier peut s'expliquer par (ou a induit) l'apparition de certaines spécificités au niveau de son métabolisme.Pour cela, nous avons appliqué des méthodes d'apprentissage supervisé interprétables (règles et arbres de décision) sur les profils enzymatiques. Nous utilisons comme attributs les activités enzymatiques, comme classe les groupes taxonomiques et comme exemples les champignons. Les résultats obtenus, cohérents avec nos connaissances actuelles sur ces organismes, montrent que l'application de méthodes d'apprentissage supervisé est efficace pour extraire de l'information des profils phylogénétiques. Le métabolisme conserve donc des traces de l'évolution des espèces.De plus, cette approche, dans le cas de prédiction de classifieurs présentant un faible nombre d'erreurs, peut permettre de mettre en évidence l'existence de probables transferts horizontaux. C'est le cas par exemple du transfert du gène codant pour l'EC:3.1.6.6 d'un ancêtre des pezizomycotina vers un ancêtre d'Ustilago maydis. / This thesis has for objective to propose new methods allowing the study of the evolution of the metabolism. For that purpose, we chose to deal with the problem of comparison of the metabolism of hundred microorganisms.To compare the metabolism of various species, it is necessary to know at first the metabolism of each of these species.We work with proteomes of the microorganisms coming from various databases and sequenced and annotated by various teams, via various methods. The functional annotation can thus be of heterogeneous quality. That is why it is necessary to make a standardized functional annotation of this proteomes.The annotation of protein sequences can be realized by the transfer of annotations between orthologs sequences. There are more than 39 databases listing orthologues predicted by various methods. It is known that these methods lead to partially different predictions. To take into account current predictions and also adding relevant information, we developed the meta approach MARIO. This one combines the intersections of the results of several methods of detection of groups of orthologs and add sequences to this groups by using HMM profiles. We show that our meta approach allows to predict a largest number of orthologs while improving the similarity of function of the pairs of predicted orthologs. It allowed us to predict the enzymatic directory of 178 proteomes of microorganisms (among which 174 fungi).Secondly, we analyze these enzymatic directories in order to analyse the evolution of the metabolism. In this purpose, we look for combinations of presence / absence of enzymatic activities allowing to characterize a taxonomic group. So, it becomes possible to deduct if the creation of a particular taxonomic group can give some explanation by (or led to) the appearance of specificities at the level of its metabolism.For that purpose, we applied interpretable machine learning methods (rulers and decision trees) to the enzymatic profiles. We use as attributes the enzymatic activities, as classes the taxonomic groups and as examples the fungi. The results, coherent with our current knowledge on these species, show that the application of methods of machine learning is effective to extract informations of the phylogenetic profiles. The metabolism thus keeps tracks of the evolution of the species.Furthermore, this approach, in the case of prediction of classifiers presenting a low number of errors, can allow to highlight the existence of likely horizontal transfers. It is the case for example of the transfer of the gene coding for the EC:3.1.6.6 of an ancestor of pezizomycotina towards an ancestor of Ustilago maydis.