Cette thèse porte sur l’influence de la formulation de méthode de nanoprecipitation sur la taille et la structure interne de particules de dérivés squalénés. Ces composés introduits en 2006 par P. Couvreur sont basés sur l’association de principe actif au groupe squalène pour obtenir des propriétés d’auto-assemblage. L’augmentation de l’efficacité thérapeutique des nanoparticules par rapport au principe actif libre et la versatilité de fonctionnalisation ont ouvert une nouvelle stratégie pour les applications biomédicales. Cependant, la compréhension des mécanismes de formation des particules et de leur structure interne reste incomplète. Ces caractéristiques (taille et structure) pouvant influencer l’activité thérapeutique, il est crucial en vue d’une application médicale de déterminer les paramètres clef de la formation des nanoparticules. Dans cette thèse, les particules de squalène deoxycitidine ont été caractérisées par diffusion de neutrons et de rayons X aux petits angles et par cryo-microscopie électronique. Dans une première partie, nous avons identifié les paramètres optimums de formulation pour la nanoprecipitation. Dans une deuxième partie, l’étude de la nature du solvant organique sur la nanoprecipitation a mis en évidence pour certains solvants un mécanisme de nucléation croissance. Les effets de solvants sont cependant faibles par rapport à ce qui est classiquement observé pour les polymères. La troisième partie basée sur la cryo-TEM des particules oriente vers un mécanisme décrit pour les autres cubosomes d’attachements inter lamellaires pour les structures internes cubiques. Enfin, à l’issue de ce travail, nous avons étendu le protocole de nanoprecipitation au D α- Tocophérol Succinate en tentant de stabiliser la phase cristalline hexagonale présente dans le diagramme de phase binaire eau/ α-TOS. / This thesis investigates the influence of the formulation on the size and the internal structure of particles obtained by nanoprecipitation of squalene derivatives. These compounds were introduced in 2006 by P. Couvreur's team as part of a process called squalenoylation. Based on the association of drug with the squalene group it confers to these molecules self-assembling properties and it increased therapeutic efficacy. The particles are prepared by the solvent displacement method ("Ouzo" effect) and were characterized by neutron and X-ray scattering at small angles and by cryo-electron microscopy.We have highlighted the necessary preparation parameters for the reproducible preparation of cubosomes in a dimater of hundred nanometres. A study on the effect of the nature of the organic solvent on Squalene deoxycitidine has highlighted for some of them (isopropanol and DMSO) a nucleation mechanism that could be followed by growth (ethanol and acetone). TEM cryo-microscopy analysis suggests that cubic internal structures form by the mechanism of interlamellar attachments. Finally, we extended the nanoprecipitation method to Dα-Tocopherol Succinate, a derivative of Vitamin E

L'objectif de ces travaux était de mettre au point des vecteurs de diffusion efficaces du thymol pour lutter contre un acarien parasite des abeilles. Le choix s'est porté sur la formation de nano-objets par émulsification spontanée pouvant libérer efficacement du thymol grâce à leur grande surface spécifique. L'émulsification spontanée par « effet Ouzo » a été choisie en raison de (i) la simplicité du procédé nécessaire pour son application par les apiculteurs et de (ii) la possibilité de former une grande diversité de nano-objets. L'émulsification spontanée par effet Ouzo a tout d'abord été étudiée fondamentalement avec un polymère (nanoprécipitation), le polyméthacrylate de méthyle (PMMA), pour s'affranchir des phénomènes déstabilisants typiques des émulsions tels que le mûrissement d'Ostwald et la coalescence. Cette étude a permis de définir clairement les compositions du système PMMA/solvant/eau pour lesquelles la nanoprécipitation du PMMA induit la formation exclusive de nanoparticules de distribution de taille étroite (zone Ouzo) ou la formation de nanoparticules additionnées de macroparticules (zone non-Ouzo), séparées par la limite Ouzo. Deux mécanismes de formation des nanoparticules ont été déduits suivant la sursaturation du PMMA (nucléation et croissance ou nucléation et agrégation). L'influence des stabilisants a montré l'importance de l'adsorption des ions OH- sur la taille des nanoparticules et sur le déplacement de la limite Ouzo alors que seule la stabilité colloïdale est améliorée avec l'ajout de tensioactifs. Cette étude fondamentale a servi de base pour la formation des nanogouttelettes de thymol et des nanocapsules thymol-PVA réticulé et thymol-PMMA par effet Ouzo. Des nanoparticules thymol-PVP ont également été formées par complexation de la poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) en milieu aqueux. Ces nano-objets de thymol ont été testés sur des ruches infestées pour déterminer leur efficacité d'éradication de l'acarien Varroa Destructor. / The objective of this work dealt with setting up efficient thymol diffusion vectors to fight against a bee mite, the Varroa Destructor. The formation of nano-objects by spontaneous emulsification was investigated because they provide large specific area to enhance thymol evaporation. Spontaneous emulsification by so-called Ouzo effect was chosen because of (i) the simplicity of the process necessary for the transfer to beekeepers and (ii) the great diversity of nano-objects morphologies which can be designed. Spontaneous emulsification by Ouzo effect was first studied fundamentally with a polymer (nanoprecipitation), the poly(methyl methacrylate) (PMMA), in order to avoid typical emulsion destabilizing phenomena such as Ostwald ripening and coalescence. This study enabled to clearly define the PMMA/solvent/water system compositions for which PMMA nanoprecipitation induces only formation of nanoparticles with a narrow size distribution (Ouzo domain) or formation of microparticles besides nanoparticles (non-Ouzo domain), separated by the Ouzo boundary. Two nanoparticles formation mechanisms were deduced with respect to the supersaturation of PMMA (nucleation and growth or nucleation and aggregation). Stabilizers influence set off the importance of OH- ions adsorption on nanoparticles size and on Ouzo boundary shifting whereas only colloidal stability is improved through surfactant addition. This fundamental study laid down basis for thymol nanodroplets and for thymol-cross linked PVA and thymol-PMMA nanocapsules formation by Ouzo effect. Thymol-PVP nanoparticles were also prepared by poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) complexation in aqueous medium. These thymol nano-objects were tested on infested beehives to determine their efficiency to eradicate the Varroa Destructor mite.