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Introdução: com o adiamento da maternidade está aumentando a necessidade e busca por serviços de Reprodução Assistida. No entanto, esses tratamentos ainda são bastante onerosos e acabam, muitas vezes, sendo inacessíveis para grande parte da população. Objetivo: avaliar o custo-efetividade da estimulação ovariana mínima versus estimulação convencional, no que se refere à taxa de gestação por transferência de embrião, em pacientes más respondedoras submetidas à Fertilização in vitro (FIV). Delineamento: estudo de coorte prospectiva. Método: foram incluídas no estudo, 101 pacientes - classificadas como más respondedorasque realizaram FIV no período de dezembro de 2016 a setembro de 2017 no Centro de Reprodução Humana Insemine e no Projeto Maternus – Porto Alegre. Dessas 101 pacientes, 9 foram excluídas por apresentarem 35 anos de idade ou menos. Cinqüenta e sete pacientes foram submetidas à estimulação ovariana convencional e 35 à estimulação mínima. Resultados: Todos os resultados serão expressos em média e desvio-padrão (DP). Não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo da estimulação ovariana convencional e o da estimulação mínima no que se refere à idade da paciente (40,4 ± 2,8 versus 41,3 ± 2,4, respectivamente, p= 0,112), ao índice de massa corporal (24,05 ± 2,7 versus 24,11 ± 2,9, p=0,918) e ao valor do Hormônio Anti-Mulleriano (0,58 ±0,7 versus 0,81 ± 0,96, p=0,198). Em relação à dose total de gonadotrofinas utilizada, o grupo da estimulação convencional utilizou em média 2628UI ± 788,37 por ciclo enquanto que as pacientes do grupo da estimulação mínima usaram em média 409UI ± 495,60, apresentando uma diferença estatisticamente significativa (p=0,001). O número de oócitos capturados na punção ovariana foi significativamente maior no grupo da estimulação convencional (2,04 ± 1,8) quando comparado ao grupo da estimulação mínima (1,09 ± 1,2), p= 0,003. O mesmo ocorreu com o número total de embriões, 1,26 ± 1,3 versus 0,54 ± 0,9, p= 0,002, respectivamente. O grupo da estimulação convencional teve um custo total com medicação para indução de ovulação de R$ 3.932,25, enquanto que o grupo da estimulação mínima, de R$ 858,05. A taxa de gestação por transferência embrionária foi de 17,9% versus 8,3%, nos grupos de estimulação 9 tradicional e mínima, respectivamente (p=0,423). O risco relativo (RR) foi de 0,46, mostrando que o grupo da estimulação convencional apresentou 2,1 vezes mais gravidez por transferência embrionária que o da estimulação mínima, mas com um custo de gonadotrofinas 4 vezes maior. Dessa forma, o custo de uma gestação com estimulação tradicional por ciclo iniciado foi de R$ 31.458,00 e no grupo da estimulação ovariana mínima, cada gestação custou R$ 27.457,60. O incremento do custo-efetividade foi de R$32.791,47, ou seja, esse é o custo para se ter um desfecho de gestação a mais. Extrapolando nossos dados para o estado do Rio Grande do Sul (RS), numa tomada de decisão para o gasto com medicação em pacientes más respondedoras teríamos, se adotada estimulação convencional, 608 gestações com um custo total de R$ 13.318.531,00, enquanto que se usássemos a estimulação mínima, teríamos 282 gestações totalizando um custo de R$ 2.906.215,00. Conclusão: Embora o RR de gestação após o uso de tratamento convencional para induzir a ovulação em mulheres submetidas à FIV seja de 2,1, houve um gasto com medicação 4 vezes maior. Esses achados podem auxiliar na tomada de decisões, sejam elas de cunho individual ou de estratégias em saúde pública. Considerando o custo-efetividade (C/E) de se utilizar ciclos de estimulação mínima, em pacientes más respondedoras, um maior número de mulheres pode ser tratado e, consequentemente, pode-se obter um número maior de gestações, apesar da menor taxa de gravidez por transferência embrionária. / Introduction: with the delay of maternity, the need and demand for assisted reproduction services have been on the rise. However, these treatments are still quite expensive and often are not available to a large part of the population. Aim: to assess the cost-effectiveness of minimal ovarian stimulation versus conventional stimulation regarding the rate of pregnancy due to embryo transfer in poor responders submitted to in-vitro fertilization (IVF). Study Design: prospective cohort study. Method: 101 patients -classified as poor responders - who underwent IVF from December 2016 to September 2017 at Centro de Reprodução Humana Insemine and Maternus Project, in Porto Alegre, were included in the study. Of these 101 patients, nine were excluded because they were 35 years old or younger. Fiftyseven patients were submitted to conventional ovarian stimulation and 35 to minimal stimulation. Results: All results were expressed as mean and standard deviation. There was no statistically significant difference between the conventional ovarian stimulation and the minimal stimulation groups regarding patient age (40.4 ± 2.8 versus 41.3 ± 2.4, respectively, p = 0.112), body mass index (24.05 ± 2.7 versus 24.11 ± 2.9, p = 0.918) and anti-müllerian hormone value (0.58 ± 0.7 versus 0.81 ± 0.96, p = 0.198). Regarding the total dose of gonadotropins used, the conventional stimulation group took on average 2628.07 IU ± 788.37 per cycle, while the patients in the minimal stimulation group took on average 409.29 IU ± 495.60, showing a statistically significant difference (p = 0.001). The number of oocytes captured by ovarian puncture was significantly higher in the conventional stimulation group (2.04 ± 1.8) when compared with the minimal stimulation group (1.09 ± 1.2), p= 0.003. The same happened to the total number of embryos, 1.26 ± 1.3 versus 0.54 ± 0.9, p= 11 0.002, respectively. The conventional stimulation group had a total cost with ovulation inducing drugs of BRL 3,932.25, while for the minimal stimulation group it was BRL 858.05. The embryo transfer pregnancy rate was 17.9% versus 8.3% in the traditional and minimal stimulation groups, respectively (p=0.423). The relative risk was 0.46, showing that the conventional stimulation group had 2.1 times as many embryo transfer pregnancies as minimal stimulation, but at a four-fold cost for gonadotropins. Thus, the cost of a traditional stimulation pregnancy by initiated cycle was BRL 31,458.00, and in the minimal ovarian stimulation group, each pregnancy cost BRL 27,457.60. The increase in cost-effectiveness was BRL 32,791.47, that is, this is the cost for an additional pregnancy outcome. Extrapolating our data to the state of Rio Grande do Sul (south of Brazil), in a decision to spend on medication in poor responders; the choice of a conventional stimulation would reach a total of 608 pregnancies with a total cost of BRL 13,318,531.00. However, using minimal stimulation, we would have 282 pregnancies with a cost of BRL 2,906,215.00. Conclusion: Although the RR of pregnancies after use of conventional treatment to induce ovulation in women submitted to IVF was 2.1, there was an expense with drugs 4 times greater. These findings can help in a decision making, either individually or in public health strategies. Considering the cost-effectiveness of using minimal stimulation protocol in patients with poor responders, a greater number of women could be treated and, consequently, a greater number of pregnancies achieved, in spite of the lower embryo transfer pregnancy rate.

Introdução: com o adiamento da maternidade está aumentando a necessidade e busca por serviços de Reprodução Assistida. No entanto, esses tratamentos ainda são bastante onerosos e acabam, muitas vezes, sendo inacessíveis para grande parte da população. Objetivo: avaliar o custo-efetividade da estimulação ovariana mínima versus estimulação convencional, no que se refere à taxa de gestação por transferência de embrião, em pacientes más respondedoras submetidas à Fertilização in vitro (FIV). Delineamento: estudo de coorte prospectiva. Método: foram incluídas no estudo, 101 pacientes - classificadas como más respondedorasque realizaram FIV no período de dezembro de 2016 a setembro de 2017 no Centro de Reprodução Humana Insemine e no Projeto Maternus – Porto Alegre. Dessas 101 pacientes, 9 foram excluídas por apresentarem 35 anos de idade ou menos. Cinqüenta e sete pacientes foram submetidas à estimulação ovariana convencional e 35 à estimulação mínima. Resultados: Todos os resultados serão expressos em média e desvio-padrão (DP). Não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo da estimulação ovariana convencional e o da estimulação mínima no que se refere à idade da paciente (40,4 ± 2,8 versus 41,3 ± 2,4, respectivamente, p= 0,112), ao índice de massa corporal (24,05 ± 2,7 versus 24,11 ± 2,9, p=0,918) e ao valor do Hormônio Anti-Mulleriano (0,58 ±0,7 versus 0,81 ± 0,96, p=0,198). Em relação à dose total de gonadotrofinas utilizada, o grupo da estimulação convencional utilizou em média 2628UI ± 788,37 por ciclo enquanto que as pacientes do grupo da estimulação mínima usaram em média 409UI ± 495,60, apresentando uma diferença estatisticamente significativa (p=0,001). O número de oócitos capturados na punção ovariana foi significativamente maior no grupo da estimulação convencional (2,04 ± 1,8) quando comparado ao grupo da estimulação mínima (1,09 ± 1,2), p= 0,003. O mesmo ocorreu com o número total de embriões, 1,26 ± 1,3 versus 0,54 ± 0,9, p= 0,002, respectivamente. O grupo da estimulação convencional teve um custo total com medicação para indução de ovulação de R$ 3.932,25, enquanto que o grupo da estimulação mínima, de R$ 858,05. A taxa de gestação por transferência embrionária foi de 17,9% versus 8,3%, nos grupos de estimulação 9 tradicional e mínima, respectivamente (p=0,423). O risco relativo (RR) foi de 0,46, mostrando que o grupo da estimulação convencional apresentou 2,1 vezes mais gravidez por transferência embrionária que o da estimulação mínima, mas com um custo de gonadotrofinas 4 vezes maior. Dessa forma, o custo de uma gestação com estimulação tradicional por ciclo iniciado foi de R$ 31.458,00 e no grupo da estimulação ovariana mínima, cada gestação custou R$ 27.457,60. O incremento do custo-efetividade foi de R$32.791,47, ou seja, esse é o custo para se ter um desfecho de gestação a mais. Extrapolando nossos dados para o estado do Rio Grande do Sul (RS), numa tomada de decisão para o gasto com medicação em pacientes más respondedoras teríamos, se adotada estimulação convencional, 608 gestações com um custo total de R$ 13.318.531,00, enquanto que se usássemos a estimulação mínima, teríamos 282 gestações totalizando um custo de R$ 2.906.215,00. Conclusão: Embora o RR de gestação após o uso de tratamento convencional para induzir a ovulação em mulheres submetidas à FIV seja de 2,1, houve um gasto com medicação 4 vezes maior. Esses achados podem auxiliar na tomada de decisões, sejam elas de cunho individual ou de estratégias em saúde pública. Considerando o custo-efetividade (C/E) de se utilizar ciclos de estimulação mínima, em pacientes más respondedoras, um maior número de mulheres pode ser tratado e, consequentemente, pode-se obter um número maior de gestações, apesar da menor taxa de gravidez por transferência embrionária. / Introduction: with the delay of maternity, the need and demand for assisted reproduction services have been on the rise. However, these treatments are still quite expensive and often are not available to a large part of the population. Aim: to assess the cost-effectiveness of minimal ovarian stimulation versus conventional stimulation regarding the rate of pregnancy due to embryo transfer in poor responders submitted to in-vitro fertilization (IVF). Study Design: prospective cohort study. Method: 101 patients -classified as poor responders - who underwent IVF from December 2016 to September 2017 at Centro de Reprodução Humana Insemine and Maternus Project, in Porto Alegre, were included in the study. Of these 101 patients, nine were excluded because they were 35 years old or younger. Fiftyseven patients were submitted to conventional ovarian stimulation and 35 to minimal stimulation. Results: All results were expressed as mean and standard deviation. There was no statistically significant difference between the conventional ovarian stimulation and the minimal stimulation groups regarding patient age (40.4 ± 2.8 versus 41.3 ± 2.4, respectively, p = 0.112), body mass index (24.05 ± 2.7 versus 24.11 ± 2.9, p = 0.918) and anti-müllerian hormone value (0.58 ± 0.7 versus 0.81 ± 0.96, p = 0.198). Regarding the total dose of gonadotropins used, the conventional stimulation group took on average 2628.07 IU ± 788.37 per cycle, while the patients in the minimal stimulation group took on average 409.29 IU ± 495.60, showing a statistically significant difference (p = 0.001). The number of oocytes captured by ovarian puncture was significantly higher in the conventional stimulation group (2.04 ± 1.8) when compared with the minimal stimulation group (1.09 ± 1.2), p= 0.003. The same happened to the total number of embryos, 1.26 ± 1.3 versus 0.54 ± 0.9, p= 11 0.002, respectively. The conventional stimulation group had a total cost with ovulation inducing drugs of BRL 3,932.25, while for the minimal stimulation group it was BRL 858.05. The embryo transfer pregnancy rate was 17.9% versus 8.3% in the traditional and minimal stimulation groups, respectively (p=0.423). The relative risk was 0.46, showing that the conventional stimulation group had 2.1 times as many embryo transfer pregnancies as minimal stimulation, but at a four-fold cost for gonadotropins. Thus, the cost of a traditional stimulation pregnancy by initiated cycle was BRL 31,458.00, and in the minimal ovarian stimulation group, each pregnancy cost BRL 27,457.60. The increase in cost-effectiveness was BRL 32,791.47, that is, this is the cost for an additional pregnancy outcome. Extrapolating our data to the state of Rio Grande do Sul (south of Brazil), in a decision to spend on medication in poor responders; the choice of a conventional stimulation would reach a total of 608 pregnancies with a total cost of BRL 13,318,531.00. However, using minimal stimulation, we would have 282 pregnancies with a cost of BRL 2,906,215.00. Conclusion: Although the RR of pregnancies after use of conventional treatment to induce ovulation in women submitted to IVF was 2.1, there was an expense with drugs 4 times greater. These findings can help in a decision making, either individually or in public health strategies. Considering the cost-effectiveness of using minimal stimulation protocol in patients with poor responders, a greater number of women could be treated and, consequently, a greater number of pregnancies achieved, in spite of the lower embryo transfer pregnancy rate.

Introdução: com o adiamento da maternidade está aumentando a necessidade e busca por serviços de Reprodução Assistida. No entanto, esses tratamentos ainda são bastante onerosos e acabam, muitas vezes, sendo inacessíveis para grande parte da população. Objetivo: avaliar o custo-efetividade da estimulação ovariana mínima versus estimulação convencional, no que se refere à taxa de gestação por transferência de embrião, em pacientes más respondedoras submetidas à Fertilização in vitro (FIV). Delineamento: estudo de coorte prospectiva. Método: foram incluídas no estudo, 101 pacientes - classificadas como más respondedorasque realizaram FIV no período de dezembro de 2016 a setembro de 2017 no Centro de Reprodução Humana Insemine e no Projeto Maternus – Porto Alegre. Dessas 101 pacientes, 9 foram excluídas por apresentarem 35 anos de idade ou menos. Cinqüenta e sete pacientes foram submetidas à estimulação ovariana convencional e 35 à estimulação mínima. Resultados: Todos os resultados serão expressos em média e desvio-padrão (DP). Não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo da estimulação ovariana convencional e o da estimulação mínima no que se refere à idade da paciente (40,4 ± 2,8 versus 41,3 ± 2,4, respectivamente, p= 0,112), ao índice de massa corporal (24,05 ± 2,7 versus 24,11 ± 2,9, p=0,918) e ao valor do Hormônio Anti-Mulleriano (0,58 ±0,7 versus 0,81 ± 0,96, p=0,198). Em relação à dose total de gonadotrofinas utilizada, o grupo da estimulação convencional utilizou em média 2628UI ± 788,37 por ciclo enquanto que as pacientes do grupo da estimulação mínima usaram em média 409UI ± 495,60, apresentando uma diferença estatisticamente significativa (p=0,001). O número de oócitos capturados na punção ovariana foi significativamente maior no grupo da estimulação convencional (2,04 ± 1,8) quando comparado ao grupo da estimulação mínima (1,09 ± 1,2), p= 0,003. O mesmo ocorreu com o número total de embriões, 1,26 ± 1,3 versus 0,54 ± 0,9, p= 0,002, respectivamente. O grupo da estimulação convencional teve um custo total com medicação para indução de ovulação de R$ 3.932,25, enquanto que o grupo da estimulação mínima, de R$ 858,05. A taxa de gestação por transferência embrionária foi de 17,9% versus 8,3%, nos grupos de estimulação 9 tradicional e mínima, respectivamente (p=0,423). O risco relativo (RR) foi de 0,46, mostrando que o grupo da estimulação convencional apresentou 2,1 vezes mais gravidez por transferência embrionária que o da estimulação mínima, mas com um custo de gonadotrofinas 4 vezes maior. Dessa forma, o custo de uma gestação com estimulação tradicional por ciclo iniciado foi de R$ 31.458,00 e no grupo da estimulação ovariana mínima, cada gestação custou R$ 27.457,60. O incremento do custo-efetividade foi de R$32.791,47, ou seja, esse é o custo para se ter um desfecho de gestação a mais. Extrapolando nossos dados para o estado do Rio Grande do Sul (RS), numa tomada de decisão para o gasto com medicação em pacientes más respondedoras teríamos, se adotada estimulação convencional, 608 gestações com um custo total de R$ 13.318.531,00, enquanto que se usássemos a estimulação mínima, teríamos 282 gestações totalizando um custo de R$ 2.906.215,00. Conclusão: Embora o RR de gestação após o uso de tratamento convencional para induzir a ovulação em mulheres submetidas à FIV seja de 2,1, houve um gasto com medicação 4 vezes maior. Esses achados podem auxiliar na tomada de decisões, sejam elas de cunho individual ou de estratégias em saúde pública. Considerando o custo-efetividade (C/E) de se utilizar ciclos de estimulação mínima, em pacientes más respondedoras, um maior número de mulheres pode ser tratado e, consequentemente, pode-se obter um número maior de gestações, apesar da menor taxa de gravidez por transferência embrionária. / Introduction: with the delay of maternity, the need and demand for assisted reproduction services have been on the rise. However, these treatments are still quite expensive and often are not available to a large part of the population. Aim: to assess the cost-effectiveness of minimal ovarian stimulation versus conventional stimulation regarding the rate of pregnancy due to embryo transfer in poor responders submitted to in-vitro fertilization (IVF). Study Design: prospective cohort study. Method: 101 patients -classified as poor responders - who underwent IVF from December 2016 to September 2017 at Centro de Reprodução Humana Insemine and Maternus Project, in Porto Alegre, were included in the study. Of these 101 patients, nine were excluded because they were 35 years old or younger. Fiftyseven patients were submitted to conventional ovarian stimulation and 35 to minimal stimulation. Results: All results were expressed as mean and standard deviation. There was no statistically significant difference between the conventional ovarian stimulation and the minimal stimulation groups regarding patient age (40.4 ± 2.8 versus 41.3 ± 2.4, respectively, p = 0.112), body mass index (24.05 ± 2.7 versus 24.11 ± 2.9, p = 0.918) and anti-müllerian hormone value (0.58 ± 0.7 versus 0.81 ± 0.96, p = 0.198). Regarding the total dose of gonadotropins used, the conventional stimulation group took on average 2628.07 IU ± 788.37 per cycle, while the patients in the minimal stimulation group took on average 409.29 IU ± 495.60, showing a statistically significant difference (p = 0.001). The number of oocytes captured by ovarian puncture was significantly higher in the conventional stimulation group (2.04 ± 1.8) when compared with the minimal stimulation group (1.09 ± 1.2), p= 0.003. The same happened to the total number of embryos, 1.26 ± 1.3 versus 0.54 ± 0.9, p= 11 0.002, respectively. The conventional stimulation group had a total cost with ovulation inducing drugs of BRL 3,932.25, while for the minimal stimulation group it was BRL 858.05. The embryo transfer pregnancy rate was 17.9% versus 8.3% in the traditional and minimal stimulation groups, respectively (p=0.423). The relative risk was 0.46, showing that the conventional stimulation group had 2.1 times as many embryo transfer pregnancies as minimal stimulation, but at a four-fold cost for gonadotropins. Thus, the cost of a traditional stimulation pregnancy by initiated cycle was BRL 31,458.00, and in the minimal ovarian stimulation group, each pregnancy cost BRL 27,457.60. The increase in cost-effectiveness was BRL 32,791.47, that is, this is the cost for an additional pregnancy outcome. Extrapolating our data to the state of Rio Grande do Sul (south of Brazil), in a decision to spend on medication in poor responders; the choice of a conventional stimulation would reach a total of 608 pregnancies with a total cost of BRL 13,318,531.00. However, using minimal stimulation, we would have 282 pregnancies with a cost of BRL 2,906,215.00. Conclusion: Although the RR of pregnancies after use of conventional treatment to induce ovulation in women submitted to IVF was 2.1, there was an expense with drugs 4 times greater. These findings can help in a decision making, either individually or in public health strategies. Considering the cost-effectiveness of using minimal stimulation protocol in patients with poor responders, a greater number of women could be treated and, consequently, a greater number of pregnancies achieved, in spite of the lower embryo transfer pregnancy rate.

Background: This thesis is based on a randomised controlled trial comparing the effectiveness of intrauterine insemination (IUI) plus Controlled Ovarian Hyperstimulation (COH) versus in vitro fertilisation (IVF) as the first line treatment option for couples with unexplained subfertility. Subfertility of a couple is classed as unexplained when they fail to conceive after one year of regular unprotected intercourse and when all the standard investigations for ovulation, tubal patency and semen analysis have been found to be normal. It affects 30-40% of couples. The age-old methods of treating these couples have included the empirical use of clomiphene or gonadotrophins to correct any possible subtle defects in ovulation with or without IUI (to overcome any existing cervical barrier to natural conception) or IVF. However, the best treatment options for these couples have yet to be determined. The matter has been made even more controversial by the issue of NICE (National Institute for Health and Care Excellence) guidelines in the UK that suggest IUI be abandoned completely for these women in favour of IVF after 2 years of expectant management. A systematic review of the available literature comparing IUI + COH versus IVF for unexplained subfertility revealed limited numbers of available studies and high clinical and statistical heterogeneity among them. An online survey was also conducted among fertility specialists to establish the general consensus regarding management of such couples. The results revealed a lack of agreement among fertility specialists with regards to the first line treatment of couples with unexplained subfertility. The mixed 8 response to this survey demonstrated the ongoing dilemma among practitioners, much of which was due to the lack of robust evidence. A randomised controlled trial was then designed to examine the effectiveness of COH with gonadotrophins + IUI versus IVF as the first line approach to the treatment of unexplained subfertility (Figure 1). This was the first UK-based randomised controlled trial comparing these two first-line management options for unexplained subfertility.

Anti-Müllerian hormone appears to play central role in regulation of oocyte recruitment and folliculogenesis. Serum AMH concentration was found to be one of the best predictors of ovarian performance in IVF treatment. Consequently many fertility centres have introduced AMH for the assessment of ovarian reserve and as a tool for formulation of ovarian stimulation strategies in IVF. However published evidence on reliability of AMH assay methods and the role of AMH-tailored individualisation of ovarian stimulation in IVF appear to be weak. Consequently, I decided to conduct a series of studies that directed towards an improvement of the scientific evidence in these areas of research. The studies on performance of Gen II AMH assay revealed the assay suffers from significant instability and provides erroneous results. Consequently, the manufacturer introduced a modification on assay method. In view of the observed issues with Gen II assay, I conducted a critical appraisal of all published research on the previous and current assay methods that reported AMH variability, assay method comparison and sample stability. The literature indicated clinically important variability between AMH measurements in repeated samples, which was reported to be more significant with Gen II assay. The studies on between-assay conversion factors derived conflicting conclusions. Correspondingly, the review of studies on sample stability revealed conflicting reports on the stability of AMH under normal storage and processing conditions, which was reported to be more significant issue in Gen II assay. In view of above findings, we concluded that AMH in serum may exhibit pre-analytical instability, which may vary with assay method. Therefore robust, international standards for the development and validation of AMH assays are required. In the analysis of determinants of ovarian reserve, I evaluated the effect of ethnicity, BMI, endometriosis, causes of infertility and reproductive surgery on AMH, AFC and FSH measurements using data on a large cohort of infertile patients. Using robust multivariable regression analysis in a large cohort of IVF cycles, I established the effect of age, AMH, AFC, diagnosis, attempt, COS protocol changes, gonadotrophin type, USOR operator, regime and initial dose of gonadotrophins on oocyte yield. Then, I examined effect of gonadotrophin dose and regime on total and mature oocyte numbers. The study found that, after adjustment for all above variables, there was no increase in oocyte yield with increasing gonadotrophin dose categories beyond the very lowest doses. This suggests that there may not be significant direct dose-response effect and consequently strict protocols for tailoring the initial dose of gonadotrophins may not necessarily optimize ovarian performance in IVF treatment. In summary, studies described in this thesis have revealed instability of Gen II assay samples and raised awareness of the pitfalls of AMH measurements. These studies have also demonstrated the effect of clinically measurable factors on ovarian reserve and provided data on the effect of AMH, other patient characteristics and treatment interventions on oocyte yield in cycles of IVF. Furthermore, a robust database and statistical models have been developed, which can be used in future studies on ovarian reserve and IVF treatment interventions.

Objetivo: Avaliar as evidências disponíveis comparando a eficácia da estimulação ovariana (EO) com uso de citrato de clomifeno (CC) e/ ou letrozol (LTZ) para reduzir o consumo de FSH, em relação à estimulação ovariana padrão (EOP). Métodos: Realizamos uma revisão sistematizada e meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) que compararam os desfechos reprodutivos na fertilização in vitro. As buscas foram realizadas em onze bancos de dados eletrônicos e avaliamos manualmente a lista de referência dos estudos incluídos e revisões similares. Nós estratificamos os resultados separando os estudos baseados no agente oral utilizado (CC ou LTZ) e nas características da mulher incluída (em que se espera e em que não se espera má resposta ovariana). Os desfechos avaliados foram risco relativo (RR) para nascimento vivo, gravidez clínica, aborto, e taxa de cancelamento de ciclo, Peto Odds Ratio (OR) para síndrome de hiperestímulo ovariano (SHO), e diferença média (MD) para número de óocitos captados e consumo de FSH (ampolas). Resultados: Foram incluídos 22 estudos nesta revisão. Considerando o grupo de mulheres em que se espera má resposta, a evidência sugere que o uso de CC durante a estimulação ovariana resulta em similares taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC95% = 0,6 a 1,2, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,8 a 1,4, evidência de moderada qualidade); o uso de LTZ não causa alteração significativa no número de oócitos captados (MD= -0,4, IC95% = -0,9 a +0,1, evidência de alta qualidade). Considerando os estudos que avaliaram mulheres em que não se esperava má resposta, a evidência sugere que o uso de CC reduz o número de oócitos captados (MD= -4,6, IC95%= -6,1 a -3,0, evidência de alta qualidade) e o risco de SHO (Peto OR= 0,2, IC95%= 0,1 a 0,3, evidência de moderada qualidade), enquanto os resultados são semelhantes para taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC 95% = 0,7 a 1,1, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,9 a 1,2, evidência de alta qualidade). Para os demais desfechos a qualidade das evidências foi baixa ou muito baixa. Conclusões: A utilização de CC em mulheres em que se espera má resposta tem a vantagem de alcançar resultados reprodutivos semelhantes com redução dos custos. Para as demais mulheres, o uso do CC tem a vantagem adicional de reduzir o risco de SHO, mas também reduz o número de oócitos captados. Mais estudos seriam necessários para avaliar o efeito do LTZ com o mesmo propósito. Estudos futuros devem ter como objetivo estudar a taxa de gravidez cumulativa por oócito captado, insatisfação da paciente e aceitação para repetir o ciclo se não engravidar, que são dados importantes para a tomada de decisões clínicas. / Objective: To assess the available evidence comparing effectiveness of ovarian stimulation (OS) using clomiphene citrate (CC) and/or letrozole (LTZ) for reducing FSH consumption compared with standard OS. Methods: We performed a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) that compared the reproductive outcomes following in vitro fertilization. We searched eleven electronic databases and hand-searched the reference list of included studies and related reviews. We stratified the results separating the studies depending on the oral agent (CC or LTZ) and on the characteristics of the included women (expected poor ovarian response or other women). When combining the results of included studies, we assessed the relative risk (RR) for live birth, clinical pregnancy, miscarriage, and cycle cancelation, Peto Odds Ratio (OR) for OHSS, and mean difference (MD) for the number of oocytes retrieved and FSH consumption. Results: A total of 22 studies were included in this review. Considering women with expected poor ovarian response, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS provide similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.6-1.2, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.8-1.4, moderate quality evidence); the use of LTZ doesn\'t cause a relevant change on the number of oocytes retrieved (MD=-0.4, 95%CI= -0.9 to +0.1, high quality evidence). Considering the studies evaluating other women, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS reduces the number of oocytes retrieved (MD=-4.6, 95%CI=-6.1 to -3.0, high quality evidence) and the risk of OHSS (Peto OR=0.2, 95%CI=0.1-0.3, moderate quality evidence), while results in similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.7-1.1, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.9-1.2, high quality evidence). The quality of the evidence was low or very low for the other outcomes. Conclusion: The use of CC for reducing FSH consumption in women with expected poor ovarian response has the advantage of providing similar reproductive outcomes with reduced costs. For the other women, the use of CC for reducing FSH consumption has the additional advantage of reducing OHSS, but also reduces the total number of oocytes retrieved. More studies are necessary to evaluate the effect of LTZ for the same purpose. Future studies should aim on cumulative pregnancy per oocyte retrieval, patient dissatisfaction and agreement to repeat the cycle if not pregnant; which are important outcomes for clinical decisions.

Introdução: Novos medicamentos trouxeram um considerável aumento na chance de gravidez no momento em que a estimulação ovariana controlada permitiu aumentar o número de oócitos a serem recuperados e, consequentemente, um maior número de embriões para serem transferidos. Os análogos de hormônio liberador de gonadotrofina, em associação com gonadotrofinas, trouxeram a solução para um dos problemas da estimulação ovariana controlada: o pico precoce de hormônio luteinizante, que prejudicava a coleta de oócitos em torno de 20% dos casos. Rotineiramente, usamos o protocolo com agonista, mas a possibilidade do uso de antagonistas resulta em maior facilidade de manuseio pelo usuário, envolve um único menstrual ciclo e dispensa orientação para uso de drogas, no final do ciclo anterior. Assim, buscamos avaliar o uso dos dois protocolos e analisar seus resultados. Objetivos: Análise e comparação de dados entre dois protocolos de indução (longo com agonista e flexível com antagonista) em pacientes submetidas a técnicas de reprodução assistida na SEGIR – Serviço de Ecografica, Genética e Reprodução Assistida – Porto Alegre. Métodos: Estudo transversal comparando os resultados intermediários com o uso de dois diferentes protocolos de estimulação ovariana com de agonista versus antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina para técnicas de reprodução assistida. A análise estatística dos dados recuperados (idade, índice de massa corpórea, número de oócitos recuperados, número de oócitos fertilizados, número de oócitos clivados, dose total de FSH utilizada e ocorrência de síndrome do hiperestímulo ovariano) foi realizada através de teste t de Student para dados paramétricos e análise de covariância para as variáveis dependentes, calculados com o programa SPSS 16.0. Resultados: Um total de 50 pacientes preencheram os critérios para inclusão no estudo entre janeiro e março no ano de 2010, sendo 25 em cada grupo. Houve diferença estatística apenas na idade média entre os grupos (p=0,031). Não houve diferença estatística para os demais dados analizados (índice de massa corpórea, número de oócitos recuperados, número de oócitos fertilizados, número de oócitos clivados e dose de FSH utilizada) entre os grupos. Não houve casos de síndrome do hiperestímulo ovariano. Conclusão: Ambos protocolos os são iguais em termos de resultados. O agonista tem vantagens sobre o agendamento do procedimento, mas leva muito tempo para começar a estimulação e tem a possibilidade de iniciar a medicação em uma paciente grávida. Somado a isso, temos a possibilidade de ter síndrome do hiperestímulo ovariano como complicação. No grupo antagonista, está claro a maior facilidade de uso da medicação e o início mais rápido da estimulação ovariana. / Background: New medications have brought a considerable increase in the chance of pregnancy at the time that controlled ovarian stimulation allowed an increase in the number of oocytes to be recruited and, consequently, a greater number of embryos to be transferred. The gonadotropin-releasing hormone analogues, in association with gonadotropins, brought the solution to one of the controlled ovarian stimulation's problems: the early peak of luteinizing hormone, which harmed the oocytes collection around 20% of the cases. We, routinely, used the agonist protocol, but the possibility of antagonists usage results in greater ease of handling by the user, involves a single menstrual cycle and dispensation guidance for drug use, at the end of the previous cycle. Thus we seek to evaluate the use of the two protocols and analyze their results. Objective: Analysis and compare data between two induction protocols (long agonist and flexible antagonist) in patients submitted an assisted reproduction technique in SEGIR – Serviço de Ecografia Genética e Reprodução assistida – Porto Alegre. Methods: Cross-sectional study comparing the intermediate results with the use of two different ovarian stimulation protocols with gonadotropin-releasing hormone agonist versus antagonist to assisted reproductive techniques. The statistical analysis of the retrieved data (age, body mass index, number of oocytes recovered, number of fertilized oocytes, number of oocytes cleaved, total dose of FSH used and occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome) was performed by Student t test for parametric data and analysis of covariance for the dependent variables, calculated with the program SPSS 16.0. Results: A total of 50 patients, 25 in each group, met the criteria for inclusion in the study between January and March in the year 2010. There was statistically significant difference only in the middle ages between the groups (p = 0 .031). There was no statistical difference for the remaining data analyzed (body mass index, number of oocytes recovered, number of fertilized oocytes, number of oocytes cleaved and dose of FSH utilized) between the groups. There were no cases of ovarian hyperstimulation syndrome. Conclusion: Both protocols are equal in terms of results. The agonist has advantages about scheduling of the procedure, but it takes too long to start the stimulation and have possibility to start medication in a pregnant patient. Added to this, we have the possibility of getting the ovarian hyperstimulation syndrome as complication. In the antagonist group, is clear the ease-of-use of the medication and the fastest start of the ovarian stimulation.

Introdução: Novos medicamentos trouxeram um considerável aumento na chance de gravidez no momento em que a estimulação ovariana controlada permitiu aumentar o número de oócitos a serem recuperados e, consequentemente, um maior número de embriões para serem transferidos. Os análogos de hormônio liberador de gonadotrofina, em associação com gonadotrofinas, trouxeram a solução para um dos problemas da estimulação ovariana controlada: o pico precoce de hormônio luteinizante, que prejudicava a coleta de oócitos em torno de 20% dos casos. Rotineiramente, usamos o protocolo com agonista, mas a possibilidade do uso de antagonistas resulta em maior facilidade de manuseio pelo usuário, envolve um único menstrual ciclo e dispensa orientação para uso de drogas, no final do ciclo anterior. Assim, buscamos avaliar o uso dos dois protocolos e analisar seus resultados. Objetivos: Análise e comparação de dados entre dois protocolos de indução (longo com agonista e flexível com antagonista) em pacientes submetidas a técnicas de reprodução assistida na SEGIR – Serviço de Ecografica, Genética e Reprodução Assistida – Porto Alegre. Métodos: Estudo transversal comparando os resultados intermediários com o uso de dois diferentes protocolos de estimulação ovariana com de agonista versus antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina para técnicas de reprodução assistida. A análise estatística dos dados recuperados (idade, índice de massa corpórea, número de oócitos recuperados, número de oócitos fertilizados, número de oócitos clivados, dose total de FSH utilizada e ocorrência de síndrome do hiperestímulo ovariano) foi realizada através de teste t de Student para dados paramétricos e análise de covariância para as variáveis dependentes, calculados com o programa SPSS 16.0. Resultados: Um total de 50 pacientes preencheram os critérios para inclusão no estudo entre janeiro e março no ano de 2010, sendo 25 em cada grupo. Houve diferença estatística apenas na idade média entre os grupos (p=0,031). Não houve diferença estatística para os demais dados analizados (índice de massa corpórea, número de oócitos recuperados, número de oócitos fertilizados, número de oócitos clivados e dose de FSH utilizada) entre os grupos. Não houve casos de síndrome do hiperestímulo ovariano. Conclusão: Ambos protocolos os são iguais em termos de resultados. O agonista tem vantagens sobre o agendamento do procedimento, mas leva muito tempo para começar a estimulação e tem a possibilidade de iniciar a medicação em uma paciente grávida. Somado a isso, temos a possibilidade de ter síndrome do hiperestímulo ovariano como complicação. No grupo antagonista, está claro a maior facilidade de uso da medicação e o início mais rápido da estimulação ovariana. / Background: New medications have brought a considerable increase in the chance of pregnancy at the time that controlled ovarian stimulation allowed an increase in the number of oocytes to be recruited and, consequently, a greater number of embryos to be transferred. The gonadotropin-releasing hormone analogues, in association with gonadotropins, brought the solution to one of the controlled ovarian stimulation's problems: the early peak of luteinizing hormone, which harmed the oocytes collection around 20% of the cases. We, routinely, used the agonist protocol, but the possibility of antagonists usage results in greater ease of handling by the user, involves a single menstrual cycle and dispensation guidance for drug use, at the end of the previous cycle. Thus we seek to evaluate the use of the two protocols and analyze their results. Objective: Analysis and compare data between two induction protocols (long agonist and flexible antagonist) in patients submitted an assisted reproduction technique in SEGIR – Serviço de Ecografia Genética e Reprodução assistida – Porto Alegre. Methods: Cross-sectional study comparing the intermediate results with the use of two different ovarian stimulation protocols with gonadotropin-releasing hormone agonist versus antagonist to assisted reproductive techniques. The statistical analysis of the retrieved data (age, body mass index, number of oocytes recovered, number of fertilized oocytes, number of oocytes cleaved, total dose of FSH used and occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome) was performed by Student t test for parametric data and analysis of covariance for the dependent variables, calculated with the program SPSS 16.0. Results: A total of 50 patients, 25 in each group, met the criteria for inclusion in the study between January and March in the year 2010. There was statistically significant difference only in the middle ages between the groups (p = 0 .031). There was no statistical difference for the remaining data analyzed (body mass index, number of oocytes recovered, number of fertilized oocytes, number of oocytes cleaved and dose of FSH utilized) between the groups. There were no cases of ovarian hyperstimulation syndrome. Conclusion: Both protocols are equal in terms of results. The agonist has advantages about scheduling of the procedure, but it takes too long to start the stimulation and have possibility to start medication in a pregnant patient. Added to this, we have the possibility of getting the ovarian hyperstimulation syndrome as complication. In the antagonist group, is clear the ease-of-use of the medication and the fastest start of the ovarian stimulation.

Introdução: Novos medicamentos trouxeram um considerável aumento na chance de gravidez no momento em que a estimulação ovariana controlada permitiu aumentar o número de oócitos a serem recuperados e, consequentemente, um maior número de embriões para serem transferidos. Os análogos de hormônio liberador de gonadotrofina, em associação com gonadotrofinas, trouxeram a solução para um dos problemas da estimulação ovariana controlada: o pico precoce de hormônio luteinizante, que prejudicava a coleta de oócitos em torno de 20% dos casos. Rotineiramente, usamos o protocolo com agonista, mas a possibilidade do uso de antagonistas resulta em maior facilidade de manuseio pelo usuário, envolve um único menstrual ciclo e dispensa orientação para uso de drogas, no final do ciclo anterior. Assim, buscamos avaliar o uso dos dois protocolos e analisar seus resultados. Objetivos: Análise e comparação de dados entre dois protocolos de indução (longo com agonista e flexível com antagonista) em pacientes submetidas a técnicas de reprodução assistida na SEGIR – Serviço de Ecografica, Genética e Reprodução Assistida – Porto Alegre. Métodos: Estudo transversal comparando os resultados intermediários com o uso de dois diferentes protocolos de estimulação ovariana com de agonista versus antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina para técnicas de reprodução assistida. A análise estatística dos dados recuperados (idade, índice de massa corpórea, número de oócitos recuperados, número de oócitos fertilizados, número de oócitos clivados, dose total de FSH utilizada e ocorrência de síndrome do hiperestímulo ovariano) foi realizada através de teste t de Student para dados paramétricos e análise de covariância para as variáveis dependentes, calculados com o programa SPSS 16.0. Resultados: Um total de 50 pacientes preencheram os critérios para inclusão no estudo entre janeiro e março no ano de 2010, sendo 25 em cada grupo. Houve diferença estatística apenas na idade média entre os grupos (p=0,031). Não houve diferença estatística para os demais dados analizados (índice de massa corpórea, número de oócitos recuperados, número de oócitos fertilizados, número de oócitos clivados e dose de FSH utilizada) entre os grupos. Não houve casos de síndrome do hiperestímulo ovariano. Conclusão: Ambos protocolos os são iguais em termos de resultados. O agonista tem vantagens sobre o agendamento do procedimento, mas leva muito tempo para começar a estimulação e tem a possibilidade de iniciar a medicação em uma paciente grávida. Somado a isso, temos a possibilidade de ter síndrome do hiperestímulo ovariano como complicação. No grupo antagonista, está claro a maior facilidade de uso da medicação e o início mais rápido da estimulação ovariana. / Background: New medications have brought a considerable increase in the chance of pregnancy at the time that controlled ovarian stimulation allowed an increase in the number of oocytes to be recruited and, consequently, a greater number of embryos to be transferred. The gonadotropin-releasing hormone analogues, in association with gonadotropins, brought the solution to one of the controlled ovarian stimulation's problems: the early peak of luteinizing hormone, which harmed the oocytes collection around 20% of the cases. We, routinely, used the agonist protocol, but the possibility of antagonists usage results in greater ease of handling by the user, involves a single menstrual cycle and dispensation guidance for drug use, at the end of the previous cycle. Thus we seek to evaluate the use of the two protocols and analyze their results. Objective: Analysis and compare data between two induction protocols (long agonist and flexible antagonist) in patients submitted an assisted reproduction technique in SEGIR – Serviço de Ecografia Genética e Reprodução assistida – Porto Alegre. Methods: Cross-sectional study comparing the intermediate results with the use of two different ovarian stimulation protocols with gonadotropin-releasing hormone agonist versus antagonist to assisted reproductive techniques. The statistical analysis of the retrieved data (age, body mass index, number of oocytes recovered, number of fertilized oocytes, number of oocytes cleaved, total dose of FSH used and occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome) was performed by Student t test for parametric data and analysis of covariance for the dependent variables, calculated with the program SPSS 16.0. Results: A total of 50 patients, 25 in each group, met the criteria for inclusion in the study between January and March in the year 2010. There was statistically significant difference only in the middle ages between the groups (p = 0 .031). There was no statistical difference for the remaining data analyzed (body mass index, number of oocytes recovered, number of fertilized oocytes, number of oocytes cleaved and dose of FSH utilized) between the groups. There were no cases of ovarian hyperstimulation syndrome. Conclusion: Both protocols are equal in terms of results. The agonist has advantages about scheduling of the procedure, but it takes too long to start the stimulation and have possibility to start medication in a pregnant patient. Added to this, we have the possibility of getting the ovarian hyperstimulation syndrome as complication. In the antagonist group, is clear the ease-of-use of the medication and the fastest start of the ovarian stimulation.