Bakgrund: Endometrios är en östrogenberoende sjukdom där endrometriala lesioner växer utanför livmodern och ofta ger smärta. Dagens behandling i Sverige består av bl.a. kombinerade hormonella preventivmedel, gestagener och gonadotropinfrisättandehormon (GnRH) -agonister, men den botar inte endometrios och ger inte alltid fullgod smärtkontroll. Aromatasinhibitorer (AI) har identifierats som potentiell behandling mot endometrios. De hämmar aromatas som katalyserar omvandlingen till östrogener. Anastrozol (An) och letrozol (Le) är AI. Syfte: Att undersöka om premenopausala kvinnor med smärta pga. endometrios kan få smärtlindring av läkemedelsbehandling med aromatasinhibitorer kombinerat med gestagener, kombinerade hormonella preventivmedel eller GnRH-agonister. Metod: Litteraturstudie där artiklar uppsökta i PubMed användes som underlag. Fem studier valdes ut. Resultat: An i kombination med GnRH-agonist som postoperativ behandling sågs ge mindre smärta, färre återfall och längre tid till återfall efter behandlingens slut än behandling med bara GnRH-agonist. Le i kombination med GnRH-agonist sågs ge samma grad av smärtlindring som Le i kombination med gestagen. Le i kombination med GnRH-agonist minskade bentätheten (BMD) och gav besvärliga biverkningar. Le i kombination med GnRH-agonist gav fler biverkningar än Le i kombination med gestagen. Le kombinerat med gestagen gav mer smärtlindring än enbart gestagen, men smärtan återkom efter behandlingsslut. Kombinationen gav fler biverkningar än enbart gestagen, men påverkade inte BMD. An i kombination med etinylestradiol plus levonorgestrel gav smärtlindring, dock sågs Le i kombination med etinylestradiol plus levonorgestrel som postoperativ behandling inte ge mer smärtlindring än enbart etinylestradiol plus levonorgestrel. An i kombination med etinylestradiol plus levonorgestrel gav en del biverkningar, men inte BMD-påverkan. Slutsats: AI kombinerat med GnRH-agonist verkar ge smärtlindring och verkar kunna förlänga återfallsintervallet vid postoperativ administrering vid endometrios. Det kan dock ge besvärliga biverkningar inkl. BMD-förlust. AI i kombination med etinylestradiol plus levonorgestrel verkar ge smärtlindring vid endometrios, dock ej mer än etinylestradiol plus levonorgestrel som monoterapi. AI kombinerat med noretisteron verkar minska smärta vid endometrios under behandlingen men kan ge besvärliga biverkningar. Fler omfattande, randomiserade och blindade studier med långtidsbehandling krävs för att kunna dra definitiva slutsatser om effekten av AI i kombination med gestagener, med kombinerade hormonella preventivmedel eller med GnRH-agonister mot endometriossmärta.

Objetivo: Avaliar as evidências disponíveis comparando a eficácia da estimulação ovariana (EO) com uso de citrato de clomifeno (CC) e/ ou letrozol (LTZ) para reduzir o consumo de FSH, em relação à estimulação ovariana padrão (EOP). Métodos: Realizamos uma revisão sistematizada e meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) que compararam os desfechos reprodutivos na fertilização in vitro. As buscas foram realizadas em onze bancos de dados eletrônicos e avaliamos manualmente a lista de referência dos estudos incluídos e revisões similares. Nós estratificamos os resultados separando os estudos baseados no agente oral utilizado (CC ou LTZ) e nas características da mulher incluída (em que se espera e em que não se espera má resposta ovariana). Os desfechos avaliados foram risco relativo (RR) para nascimento vivo, gravidez clínica, aborto, e taxa de cancelamento de ciclo, Peto Odds Ratio (OR) para síndrome de hiperestímulo ovariano (SHO), e diferença média (MD) para número de óocitos captados e consumo de FSH (ampolas). Resultados: Foram incluídos 22 estudos nesta revisão. Considerando o grupo de mulheres em que se espera má resposta, a evidência sugere que o uso de CC durante a estimulação ovariana resulta em similares taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC95% = 0,6 a 1,2, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,8 a 1,4, evidência de moderada qualidade); o uso de LTZ não causa alteração significativa no número de oócitos captados (MD= -0,4, IC95% = -0,9 a +0,1, evidência de alta qualidade). Considerando os estudos que avaliaram mulheres em que não se esperava má resposta, a evidência sugere que o uso de CC reduz o número de oócitos captados (MD= -4,6, IC95%= -6,1 a -3,0, evidência de alta qualidade) e o risco de SHO (Peto OR= 0,2, IC95%= 0,1 a 0,3, evidência de moderada qualidade), enquanto os resultados são semelhantes para taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC 95% = 0,7 a 1,1, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,9 a 1,2, evidência de alta qualidade). Para os demais desfechos a qualidade das evidências foi baixa ou muito baixa. Conclusões: A utilização de CC em mulheres em que se espera má resposta tem a vantagem de alcançar resultados reprodutivos semelhantes com redução dos custos. Para as demais mulheres, o uso do CC tem a vantagem adicional de reduzir o risco de SHO, mas também reduz o número de oócitos captados. Mais estudos seriam necessários para avaliar o efeito do LTZ com o mesmo propósito. Estudos futuros devem ter como objetivo estudar a taxa de gravidez cumulativa por oócito captado, insatisfação da paciente e aceitação para repetir o ciclo se não engravidar, que são dados importantes para a tomada de decisões clínicas. / Objective: To assess the available evidence comparing effectiveness of ovarian stimulation (OS) using clomiphene citrate (CC) and/or letrozole (LTZ) for reducing FSH consumption compared with standard OS. Methods: We performed a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) that compared the reproductive outcomes following in vitro fertilization. We searched eleven electronic databases and hand-searched the reference list of included studies and related reviews. We stratified the results separating the studies depending on the oral agent (CC or LTZ) and on the characteristics of the included women (expected poor ovarian response or other women). When combining the results of included studies, we assessed the relative risk (RR) for live birth, clinical pregnancy, miscarriage, and cycle cancelation, Peto Odds Ratio (OR) for OHSS, and mean difference (MD) for the number of oocytes retrieved and FSH consumption. Results: A total of 22 studies were included in this review. Considering women with expected poor ovarian response, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS provide similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.6-1.2, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.8-1.4, moderate quality evidence); the use of LTZ doesn\'t cause a relevant change on the number of oocytes retrieved (MD=-0.4, 95%CI= -0.9 to +0.1, high quality evidence). Considering the studies evaluating other women, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS reduces the number of oocytes retrieved (MD=-4.6, 95%CI=-6.1 to -3.0, high quality evidence) and the risk of OHSS (Peto OR=0.2, 95%CI=0.1-0.3, moderate quality evidence), while results in similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.7-1.1, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.9-1.2, high quality evidence). The quality of the evidence was low or very low for the other outcomes. Conclusion: The use of CC for reducing FSH consumption in women with expected poor ovarian response has the advantage of providing similar reproductive outcomes with reduced costs. For the other women, the use of CC for reducing FSH consumption has the additional advantage of reducing OHSS, but also reduces the total number of oocytes retrieved. More studies are necessary to evaluate the effect of LTZ for the same purpose. Future studies should aim on cumulative pregnancy per oocyte retrieval, patient dissatisfaction and agreement to repeat the cycle if not pregnant; which are important outcomes for clinical decisions.

Objetivo: Avaliar as evidências disponíveis comparando a eficácia da estimulação ovariana (EO) com uso de citrato de clomifeno (CC) e/ ou letrozol (LTZ) para reduzir o consumo de FSH, em relação à estimulação ovariana padrão (EOP). Métodos: Realizamos uma revisão sistematizada e meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) que compararam os desfechos reprodutivos na fertilização in vitro. As buscas foram realizadas em onze bancos de dados eletrônicos e avaliamos manualmente a lista de referência dos estudos incluídos e revisões similares. Nós estratificamos os resultados separando os estudos baseados no agente oral utilizado (CC ou LTZ) e nas características da mulher incluída (em que se espera e em que não se espera má resposta ovariana). Os desfechos avaliados foram risco relativo (RR) para nascimento vivo, gravidez clínica, aborto, e taxa de cancelamento de ciclo, Peto Odds Ratio (OR) para síndrome de hiperestímulo ovariano (SHO), e diferença média (MD) para número de óocitos captados e consumo de FSH (ampolas). Resultados: Foram incluídos 22 estudos nesta revisão. Considerando o grupo de mulheres em que se espera má resposta, a evidência sugere que o uso de CC durante a estimulação ovariana resulta em similares taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC95% = 0,6 a 1,2, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,8 a 1,4, evidência de moderada qualidade); o uso de LTZ não causa alteração significativa no número de oócitos captados (MD= -0,4, IC95% = -0,9 a +0,1, evidência de alta qualidade). Considerando os estudos que avaliaram mulheres em que não se esperava má resposta, a evidência sugere que o uso de CC reduz o número de oócitos captados (MD= -4,6, IC95%= -6,1 a -3,0, evidência de alta qualidade) e o risco de SHO (Peto OR= 0,2, IC95%= 0,1 a 0,3, evidência de moderada qualidade), enquanto os resultados são semelhantes para taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC 95% = 0,7 a 1,1, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,9 a 1,2, evidência de alta qualidade). Para os demais desfechos a qualidade das evidências foi baixa ou muito baixa. Conclusões: A utilização de CC em mulheres em que se espera má resposta tem a vantagem de alcançar resultados reprodutivos semelhantes com redução dos custos. Para as demais mulheres, o uso do CC tem a vantagem adicional de reduzir o risco de SHO, mas também reduz o número de oócitos captados. Mais estudos seriam necessários para avaliar o efeito do LTZ com o mesmo propósito. Estudos futuros devem ter como objetivo estudar a taxa de gravidez cumulativa por oócito captado, insatisfação da paciente e aceitação para repetir o ciclo se não engravidar, que são dados importantes para a tomada de decisões clínicas. / Objective: To assess the available evidence comparing effectiveness of ovarian stimulation (OS) using clomiphene citrate (CC) and/or letrozole (LTZ) for reducing FSH consumption compared with standard OS. Methods: We performed a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) that compared the reproductive outcomes following in vitro fertilization. We searched eleven electronic databases and hand-searched the reference list of included studies and related reviews. We stratified the results separating the studies depending on the oral agent (CC or LTZ) and on the characteristics of the included women (expected poor ovarian response or other women). When combining the results of included studies, we assessed the relative risk (RR) for live birth, clinical pregnancy, miscarriage, and cycle cancelation, Peto Odds Ratio (OR) for OHSS, and mean difference (MD) for the number of oocytes retrieved and FSH consumption. Results: A total of 22 studies were included in this review. Considering women with expected poor ovarian response, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS provide similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.6-1.2, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.8-1.4, moderate quality evidence); the use of LTZ doesn\'t cause a relevant change on the number of oocytes retrieved (MD=-0.4, 95%CI= -0.9 to +0.1, high quality evidence). Considering the studies evaluating other women, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS reduces the number of oocytes retrieved (MD=-4.6, 95%CI=-6.1 to -3.0, high quality evidence) and the risk of OHSS (Peto OR=0.2, 95%CI=0.1-0.3, moderate quality evidence), while results in similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.7-1.1, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.9-1.2, high quality evidence). The quality of the evidence was low or very low for the other outcomes. Conclusion: The use of CC for reducing FSH consumption in women with expected poor ovarian response has the advantage of providing similar reproductive outcomes with reduced costs. For the other women, the use of CC for reducing FSH consumption has the additional advantage of reducing OHSS, but also reduces the total number of oocytes retrieved. More studies are necessary to evaluate the effect of LTZ for the same purpose. Future studies should aim on cumulative pregnancy per oocyte retrieval, patient dissatisfaction and agreement to repeat the cycle if not pregnant; which are important outcomes for clinical decisions.

Introdução: As técnicas de reprodução assistida (TRA) são o principal tratamento para a infertilidade, que afeta 9-15% dos casais em idade reprodutiva. No entanto, o alto custo do tratamento, que se deve principalmente aos medicamentos utilizados para a estimulação ovariana (EO), muitas vezes é um fator limitante ao acesso e à continuação. O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade de um novo protocolo de OS simplificado e de custo reduzido, que inclui o uso de medicamentos orais e um menor número de injeções, a fim de idealizar um estudo clínico randomizado. Métodos: Foram convidadas a participar todas as mulheres que seriam submetidas a EO para TRA em um serviço de reprodução universitário no Brasil entre abril de 2015 e fevereiro de 2016 com <= 90 Kg, 18-40 anos e com uma contagem de folículos antrais (CFA) >=9. 40 pacientes que preenchiam aos critérios de inclusão concordaram em participar e iniciaram a EO no segundo ou terceiro dia da menstruação. O protocolo incluía letrozol 7,5mg/dia por 5 dias e citrato de clomifeno 100mg/dia até o dia da maturação folicular por via oral e uma injeção subcutânea única de corifolitropina alfa 100 mcg no terceiro dia de estimulação. O monitoramento com ultrassonografia foi feito no primeiro de estímulo, no oitavo dia e em seguida a cada dois dias. O desencadeamento da maturação final foi realizado com agonista do GnRH, leuprolida 1mg ou triptorelina 0,2mg, por via subcutânea. A captação de oócitos foi realizada 35-36 horas depois. Nenhum antagonista do GnRH foi usado na prevenção do pico precoce de LH. A maioria dos oócitos foi injetada e todos os embriões foram criopreservados para posterior transferência. Os resultados foram comparados com outras 40 pacientes submetidas à EO convencional no mesmo serviço e período de tempo, selecionadas aleatoriamente de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Ambos os grupos foram divididos em subgrupos de acordo com a CFA: 9-19 ou >19. Resultados: Não houve diferença entre o grupo controle e o da pesquisa quanto à idade, peso, índice de massa corporal e CFA. Os resultados para o novo protocolo foram: mediana de oócitos totais recuperados de 12 e de oócitos MII de 9. No subgrupo com CFA 9-19, as medianas foram de 9 e 7,5 e no subgrupo > 19 foram de 16 e 13. As taxas de fertilização e clivagem foram 72% e 93%, respectivamente. Não houve diferença estatísticaentre estes resultados e o grupo controle. A duração média da EO foi de 11 dias, 2 dias a mais em relação ao controle. Houve dois casos de síndrome de hiperestimulação ovariana, um moderado e um grave de acordo com os critérios de Golan. Ambos foram tratados clinicamente com hidratação, medicação sintomática e tromboprofilaxia, com melhora satisfatória em poucos dias. Conclusão: Apesar da duração mais longa da EO com o novo protocolo, o número de oócitos totais e MII recuperados e as taxas de fertilização e clivagem foram satisfatórios. Assim, este novo é viável para posterior avaliação em um estudo controlado randomizado. / Introduction: Assisted reproduction techniques are the main treatment for infertility, that affects 9-15% of couples at reproductive age. However, the high cost of the treatment, which is often a limiting factor to access and continuation, is mainly due to medications used for controlled ovarian stimulation (OS). The objective of this study is to evaluate the feasibility of a new friendly and low-cost OS protocol, including the use of oral and low-cost medications and reducing the number of injections, in order to enable the design of a large randomized controlled trial. Methods: All women undergoing ART with OS in a university fertility center in Brazil within abril-2015 to Feb-2016 with <= 90 Kg, 18-40 years, and with an antral follicle count (AFC) >= 9 were invited to participate. 40 patients which matched inclusion criteria agreed to participate and started OS on menstruation days 2 or 3. They received oral letrozole 7.5mg/day for 5 days and oral clomiphene citrate 100mg daily until the triggering. On stimulation day-3 they received a single dose of corifollitropin alfa 100mcg subcutaneously. Ultrasound monitoring started on day-8 and proceeded every other day. The final triggering was performed as usual with GnRH agonist, leuprolide 1mg or triptorelin 0.2mg, subcutaneously. The oocyte retrieval was performed 35-36 hours afterwards. No GnRH antagonist was used for prevention of LH surge. Most oocytes were injected and all embryos were cryopreserved for later transfer. Some patients decided for oocytes cryopreservation. The results were compared to other 40 patients who underwent conventional OS at the same service and period of time, randomly selected according to inclusion and exclusion criteria. Both groups were divided in two subgroups according AFC: 9-19 and >19. The primary outcome was the number of mature (MII) oocytes retrieved. Results: There was no difference in control and research group regarding age, weight, body mass index and AFC. The results for the new protocol were: the median number of total oocytes retrieved was 12 and of MII oocytes 9. In AFC 9-19 subgroup the median was 9 and 7.5 and in >19 AFC subgroup was 16 and 13. The fertilization and cleavage rates were respectively 72% and 93%. No statistical difference was found between this results and the control group. The median length of OS was 11 days, with a 2 days increase comparing tocontrol. There were two cases of ovarian hyperstimulation syndrome, one moderate and one severe according to the Golan criteria. Both were clinically treated with hyperhydration, symptomatic medication and thromboprophylaxis with satisfactory improvement within few days. Conclusions: Besides a longer duration in the OS, the number of total and MII oocytes, fertilization and cleavage rates were satisfactory. Thus this new friendly and low cost OS protocol is feasible for further evaluation in a randomized controlled trial.

Introdução: As técnicas de reprodução assistida (TRA) são o principal tratamento para a infertilidade, que afeta 9-15% dos casais em idade reprodutiva. No entanto, o alto custo do tratamento, que se deve principalmente aos medicamentos utilizados para a estimulação ovariana (EO), muitas vezes é um fator limitante ao acesso e à continuação. O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade de um novo protocolo de OS simplificado e de custo reduzido, que inclui o uso de medicamentos orais e um menor número de injeções, a fim de idealizar um estudo clínico randomizado. Métodos: Foram convidadas a participar todas as mulheres que seriam submetidas a EO para TRA em um serviço de reprodução universitário no Brasil entre abril de 2015 e fevereiro de 2016 com <= 90 Kg, 18-40 anos e com uma contagem de folículos antrais (CFA) >=9. 40 pacientes que preenchiam aos critérios de inclusão concordaram em participar e iniciaram a EO no segundo ou terceiro dia da menstruação. O protocolo incluía letrozol 7,5mg/dia por 5 dias e citrato de clomifeno 100mg/dia até o dia da maturação folicular por via oral e uma injeção subcutânea única de corifolitropina alfa 100 mcg no terceiro dia de estimulação. O monitoramento com ultrassonografia foi feito no primeiro de estímulo, no oitavo dia e em seguida a cada dois dias. O desencadeamento da maturação final foi realizado com agonista do GnRH, leuprolida 1mg ou triptorelina 0,2mg, por via subcutânea. A captação de oócitos foi realizada 35-36 horas depois. Nenhum antagonista do GnRH foi usado na prevenção do pico precoce de LH. A maioria dos oócitos foi injetada e todos os embriões foram criopreservados para posterior transferência. Os resultados foram comparados com outras 40 pacientes submetidas à EO convencional no mesmo serviço e período de tempo, selecionadas aleatoriamente de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Ambos os grupos foram divididos em subgrupos de acordo com a CFA: 9-19 ou >19. Resultados: Não houve diferença entre o grupo controle e o da pesquisa quanto à idade, peso, índice de massa corporal e CFA. Os resultados para o novo protocolo foram: mediana de oócitos totais recuperados de 12 e de oócitos MII de 9. No subgrupo com CFA 9-19, as medianas foram de 9 e 7,5 e no subgrupo > 19 foram de 16 e 13. As taxas de fertilização e clivagem foram 72% e 93%, respectivamente. Não houve diferença estatísticaentre estes resultados e o grupo controle. A duração média da EO foi de 11 dias, 2 dias a mais em relação ao controle. Houve dois casos de síndrome de hiperestimulação ovariana, um moderado e um grave de acordo com os critérios de Golan. Ambos foram tratados clinicamente com hidratação, medicação sintomática e tromboprofilaxia, com melhora satisfatória em poucos dias. Conclusão: Apesar da duração mais longa da EO com o novo protocolo, o número de oócitos totais e MII recuperados e as taxas de fertilização e clivagem foram satisfatórios. Assim, este novo é viável para posterior avaliação em um estudo controlado randomizado. / Introduction: Assisted reproduction techniques are the main treatment for infertility, that affects 9-15% of couples at reproductive age. However, the high cost of the treatment, which is often a limiting factor to access and continuation, is mainly due to medications used for controlled ovarian stimulation (OS). The objective of this study is to evaluate the feasibility of a new friendly and low-cost OS protocol, including the use of oral and low-cost medications and reducing the number of injections, in order to enable the design of a large randomized controlled trial. Methods: All women undergoing ART with OS in a university fertility center in Brazil within abril-2015 to Feb-2016 with <= 90 Kg, 18-40 years, and with an antral follicle count (AFC) >= 9 were invited to participate. 40 patients which matched inclusion criteria agreed to participate and started OS on menstruation days 2 or 3. They received oral letrozole 7.5mg/day for 5 days and oral clomiphene citrate 100mg daily until the triggering. On stimulation day-3 they received a single dose of corifollitropin alfa 100mcg subcutaneously. Ultrasound monitoring started on day-8 and proceeded every other day. The final triggering was performed as usual with GnRH agonist, leuprolide 1mg or triptorelin 0.2mg, subcutaneously. The oocyte retrieval was performed 35-36 hours afterwards. No GnRH antagonist was used for prevention of LH surge. Most oocytes were injected and all embryos were cryopreserved for later transfer. Some patients decided for oocytes cryopreservation. The results were compared to other 40 patients who underwent conventional OS at the same service and period of time, randomly selected according to inclusion and exclusion criteria. Both groups were divided in two subgroups according AFC: 9-19 and >19. The primary outcome was the number of mature (MII) oocytes retrieved. Results: There was no difference in control and research group regarding age, weight, body mass index and AFC. The results for the new protocol were: the median number of total oocytes retrieved was 12 and of MII oocytes 9. In AFC 9-19 subgroup the median was 9 and 7.5 and in >19 AFC subgroup was 16 and 13. The fertilization and cleavage rates were respectively 72% and 93%. No statistical difference was found between this results and the control group. The median length of OS was 11 days, with a 2 days increase comparing tocontrol. There were two cases of ovarian hyperstimulation syndrome, one moderate and one severe according to the Golan criteria. Both were clinically treated with hyperhydration, symptomatic medication and thromboprophylaxis with satisfactory improvement within few days. Conclusions: Besides a longer duration in the OS, the number of total and MII oocytes, fertilization and cleavage rates were satisfactory. Thus this new friendly and low cost OS protocol is feasible for further evaluation in a randomized controlled trial.

Bakgrund: Infertilitet är ett sjukdomstillstånd som innebär att ett par inte kan uppnå en klinisk graviditet under mer än ett år av försök. Det är mellan 10-15 % av alla par i fertil ålder som drabbas av tillståndet i varje land. Orsaken som hittas i 90 procent av fallen är antingen manliga, kvinnliga eller gemensamma faktorer. När ingen orsak hittas kallas det för oförklarlig-, eller idiopatisk infertilitet. Innan diagnostisering och eventuell behandling utförs därför noga utredningar med analyser på både kvinnan och mannen. Behandlingen bestäms därefter utifrån orsak. Vid kvinnlig infertilitet är in vitro-fertilisering (IVF) den mest vanliga icke-farmakologiska proceduren som används framför allt vid oförklarlig infertilitet och åldersfaktorer. Antiöstrogenet klomifencitrat har i många decennier varit farmakologiska förstahandsbehandlingen vid anovulatorisk infertilitet men vid de senaste 10 åren har den ersätts med aromatashämmaren letrozol som med en liknande mekanism kunnat ge upphov till ovulationsstimulering. Syfte: Syftet med examensarbetet var att utvärdera och jämföra effekterna av antiöstrogenet klomifencitrat med aromatashämmaren letrozol vid infertilitetsbehandling hos kvinnor. Metod: För att uppnå syftet utfördes litteratursökningar av relaterade vetenskapliga studier i den medicinska databasen PubMed. Nyckelorden som användes vid sökning var “female infertility”, “clomiphene” och “letrozole” och därefter hämtades fem randomiserade kontrollerade vetenskapliga artiklar (RCT) som granskades i resultatdelen av arbetet. Resultat: Samtliga studier, utom studie 5, visade att aromatashämmaren letrozol hade bättre effekt på ovulationstimuleringen och därmed också att uppnå klinisk graviditet än vad klomifencitrat hade. Administrering av letrozol ledde också till större tjocklek av endometrium och fler antalet mogna folliklar. Å andra sidan visade sig letrozol ge högre sannolikhet till multipla graviditet i studie 5. Det förekom ett par fall av allvarliga biverkningar under administrering av samtliga läkemedel, dock var majoriteten av biverkningarna milda och förekom i form utav huvudvärk, illamående, gastrointestinala besvär, trötthet och värmevallningar. Slutsats: Resultaten tyder på att letrozol är ett mer effektivt alternativ till infertilitetsbehandling av kvinnor. Eftersom den dessutom har mycket lägre halveringstid än klomifencitrat gör den mer säker att använda då det låg östrogennivå är ej optimal hos kvinnor i fertil ålder. / Background: Infertility is a condition that is based on a couple not being able to achieve a clinical pregnancy for more than a year of trying. Between 10-15 % of all heterosexual couples of childbearing age are affected by the condition in each country. The cause that is found in 90 percent of cases is either male-, female- or common factors. When no cause is found, it is called unexplained or idiopathic infertility. Before diagnosis and possible treatment, careful investigations are therefore performed with analysis on both the woman and the man. The treatment is then determined based on the cause. In female infertility, in vitro fertilization (IVF) is the most common non-pharmacological procedure used primarily for unexplained infertility and age factors. The antiestrogen clomiphene citrate has for many decades been the first-line parmacological treatment for anovulatory infertility, but in the last 10 years it has been replaced by the aromatase inhibitor letrozole, which with a similar mechanism have effect on ovulation stimulation. Aim: The aim of this thesis was to evaluate and compare the treatment effects of the antiestrogen clomiphene citrate with the aromatase inhibitor letrozole in female infertility. Method: A literature search of related scientific studies was implemented in the medical database PubMed. The keywords used in the searchfield were ”female infertility”, ”clomiphene” and ”letrozole” and then five randomized controlled trial articles (RCT) were selected to be reviewed in the results part of the thesis. Results: All studies, except for study 5, showed that the aromatase inhibitor letrozole had a better effect than clomiphene citrate on ovulation stimulation and thus also to achieve a clinical pregnancy. Administration of letrozole also led to greater endometrial thickness and increased numer of mature follicles. In study 5 on the other hand, letrozole was shown to increase the likelihood of multiple pregnancies. There were a couple of cases of serious side effects during the administration of these drugs, however, the majority of the side effects were mild and occured in the form of headaches, nausea, gastrointestinal disorders, fattigue, and hot flashes. Conclusion: In conclusion, the results suggest that letrozole is a more effective alternative to infertility treatment for women. In addition, since it has a much lower half-life than clomiphene citrate, it is safer to use as low estrogen levels are not optimal in women of childbearing potential.

Substanzen, die durch ihr hormonell wirksames Potenzial mit dem Hormonsystem interagieren und adverse Effekte auf die Reproduktion von Invertebraten und Vertebraten ausueben koennen, erlangten in den letzten Jahrzehnten große Aufmerksamkeit. Viele dieser Substanzen reduzieren die Fertilitaet oder die Fekunditaet, fuehren zu Abnormalitaeten in der Ontogenese oder im Verhalten der Tiere und haben Einfluss auf die Geschlechterverhaeltnisse. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte dieses Themengebietes bearbeitet. Das in Europa endemisch vorkommende Rotauge (Rutilus rutilus), ein Sueßwasserfisch, wurde als Modelltier fuer den Nachweis von (anti)androgenen Effekten auf aquatisch lebende Organismen etabliert. Zum Nachweis der (anti)androgenen Wirkmechanismen wurden die Tiere mit Modellsubstanzen aus drei verschiedenen Gruppen exponiert. Aus der Gruppe der Substanzen mit potenziell androgener Wirkung wurden Triphenylzinn (TPT) und Methyltestosteron (MT) verwendet, aus der Gruppe der Antiandrogene Vinclozolin (VIN) und Cyproteronazetat (CYP) und aus der Gruppe der Aromatasehemmer, und somit potenziell androgener Wirkung, Letrozol (LET) und Fenarimol (FEN). Feedbackmechanismen auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (mRNA-Expression des Luteinisierenden Hormons, des Follikel stimulierenden Hormons und der Aromatase), mRNA-Expression potentieller Biomarker in der Leber (Androgen-Rezeptor-mRNA, Oestrogen-Rezeptor-mRNA), Sexsteroidspiegel im Blutplasma (17beta-Oestradiol und 11-keto-Testosteron), Enzymaktivitaeten im Gehirn (Aromatase), Histologie der Gonaden, Totallaenge, Gewicht und Geschlechterverteilung wurden als Endpunkte analysiert, um adverse Effekte auf die Reproduktionsbiologie von R. rutilus zu zeigen. Die untersuchten Endpunkte eigneten sich sehr gut zum Nachweis verschiedener Wirkmechanismen. / Substances that are able to interact with the endocrine system and cause adverse effects on the reproduction of invertebrates and vertebrates have gained much attention over the last few decades. Many of these substances reduce fertility or fecundity, lead to developmental abnormalities or abnormalities in the behaviour of animals and have an impact on sex ratios. The present study examines various aspects of these topics. The roach (Rutilus rutilus), a freshwater fish endemic in Europe, was established as a model animal for the detection of (anti)androgenic effects on aquatic organisms. For examination of the (anti)androgenic action, the animals were exposed to model compounds from three different groups: triphenyltin (TPT) and methyltestosterone (MT) from the group of substances with potentially androgenic effect, vinclozolin (VIN) and cyproteronacetate (CYP) from the group of antiandrogens, and letrozol (LET) and fenarimol (FEN) from the group of aromatase inhibitors, which thus have a potentially androgenic effect. Feedback mechanisms on the hypothalamus-pituitary-gonad-axis (mRNA expression of luteinising hormone, follicle stimulating hormone and aromatase), mRNA expression of potential biomarkers in the liver (androgen receptor mRNA, oestrogen receptor mRNA), steroid levels in the blood plasma (17beta-oestradiol and 11-ketotestosterone), enzyme activity in the brain (aromatase), histology of the gonads, total length, weight and sex ratios were analysed as endpoints to show adverse effects on the reproductive biology of R. rutilus. The studied endpoints are suitable for the detection of different modes of action. The histological examination of the gonads proved to be especially sensitive with the exposure to AACs to resulting in fundamental adverse damages to the gonads. It was ascertained that - in the early stages of ontogeny - androgens play as crucial of a role in the development of the gonads as previously attributed primarily to oestrogens.