Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2017. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2017-06-21T15:23:09Z No. of bitstreams: 1 2017_FelipeSilvaRedorat.pdf: 3524406 bytes, checksum: e6d1df094ec3fee8264548d8fca4c1d4 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-07-31T16:42:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_FelipeSilvaRedorat.pdf: 3524406 bytes, checksum: e6d1df094ec3fee8264548d8fca4c1d4 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-31T16:42:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_FelipeSilvaRedorat.pdf: 3524406 bytes, checksum: e6d1df094ec3fee8264548d8fca4c1d4 (MD5) Previous issue date: 2017-07-31 / No Brasil o câncer de pâncreas representa 2% de todos os tipos de câncer, sendo responsável por 4% do total de mortes por essa doença. Seu tratamento raramente se restringe a remoção cirúrgica do tumor devido a elevada agressividade desta doença. Para a maioria dos casos a alternativa terapêutica é a cirurgia e/ou a quimioterapia associada ou não a radioterapia. O câncer de pâncreas é uma doença silenciosa com diagnóstico geralmente tardio, o que dificulta significativamente o tratamento devido a presença de metástases. Este fator também contribui decisivamente para um pobre prognóstico e uma sobrevida após o diagnóstico bastante reduzida, variando de seis a dezoito meses para um grande número de casos. As drogas de primeira escolha para serem utilizadas na quimioterapia desse tipo de câncer, Gencitabina e o 5-fluoracila (5-FU), atuam interferindo com a capacidade celular de sintetizar seu DNA, e assim inibindo a mitose e induzindo a morte celular por apoptose. Em razão dos mecanismos de ação destes fármacos causarem elevada toxicidade para todas as células, o tratamento do câncer de pâncreas está associado a diversos efeitos adversos severos como por exemplo a pancitopenia. Apesar dos avanços terapêuticos para o tratamento do câncer, o câncer de pâncreas persiste como o grande desafio, necessitando urgentemente de alternativas terapêuticas centrais e adjuvantes, que sejam eficientes na eliminação das células tumorais e tumorais com menos toxicidade para às células normais. Com base no acima exposto, nosso grupo passou a avaliar a proteína RAS mutada (KRAS), presente em mais de 40% dos casos de cânceres de pâncreas. Em seguida, nosso grupo sintetizou nove derivados de quinolonas com potencial predito computacionalmente de interferência indireta com a atividade das proteínas RAS. Desta forma, o objeto deste trabalho foi realizar a prova de conceito sobre as propriedades dos derivados das quinolonas atuarem reduzindo ou anulando a atividade anormal de KRAS, na expectativa que este potencial de inibição pudesse contribuir com a redução da taxa de proliferação celular, redução da migração celular e indução da apoptose nestas células tumorais. Embora os agentes aqui avaliados não tenham apresentado resultados promissores para o seu emprego direto, nossos resultados abrem um amplo horizonte para a síntese de outras séries de derivados das quinolonas que com elevado potencial de uso como drogas efetivas no tratamento do câncer de pâncreas. / In the Brazil, pancreatic cancer represents 2% of all cancer types. Accounting for 4% of all deaths from this disease. Its treatment is rarely restricted to the surgical removal of the tumor due to the high aggressiveness of this disease. For most cases the alternative therapy is surgery and/or chemotherapy associated or not with radiotherapy. Pancreatic cancer is a silent disease with a generally late diagnosis, which makes treatment difficult because of metastases presence. This factor also contributes decisively to a poor prognosis and a very short life after diagnosis, ranging from six to eighteen months for many the cases. The first choice drugs that are used in chemotherapy of this type of cancer, Gemcitabine and the 5-fluororacil (5-FU), act interfering with the cellular capacity to synthesize its DNA, thus inhibiting the mitosis and inducing the cell death by apoptosis. Because the mechanisms of action of these drugs cause high toxicity to all cells, the treatment of pancreatic cancer is associated with several severe adverse effects such as pancytopenia. Despite therapeutic advances in the treatment of cancer, pancreatic cancer persists as the major challenge, urgently requiring central therapeutic alternatives and adjuvants, which are efficient in eliminating tumor and tumor cells with less toxicity to normal cells. Based on the above, our group went on to evaluate the RAS protein (KRAS), changed in more than 40% of cases of pancreatic cancers. Next, our group synthesized nine quinolone derivatives with computational potential of indirectly interfering with the activity of RAS proteins. Thus, the objective of this work was to carry out the proof of concept on the properties of the quinolones derivatives to reduce or cancel the abnormal activity of KRAS, in the expectation that this potential inhibition could contribute to the reduction of the rate of cell proliferation, reduction of migration Cell and induction of apoptosis in these tumor cells. Although the agents evaluated here have not presented promising results for their direct use, our results open a wide horizon for the synthesis of other series of quinolone derivatives that with high potential of use as effective drugs in the treatment of pancreatic cancer.