La progression de l'incidence de l'insuffisance rénale chronique dans le monde nécessite d'améliorer les mesures visant à ralentir sa progression et son évolution vers l'insuffisance rénale terminale. Le régime pauvre en protéines ou la prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion appartiennent à ces mesures de néphroprotection mais leur bénéfice n'est qu'incomplètement compris. Le rein étant un des organes les plus vascularisé, rapporté à son poids, l'évaluation concomitante de la perfusion rénale ([15O]H2O), du métabolisme oxydatif ([11C]acetate) puis du contenu tissulaire en oxygène (BOLD-IRM) est fondamentale dans la mesure où ces trois mesures ne sont pas corrélées de manière linéaire. La TEP-IRM, appareil hybride combinant les fonctionnalités de la TEP et de l'IRM, permet une évaluation concomitante de ces trois paramètres de manière non invasive et sur rein isolé ce qui permet de l'utiliser en recherche clinique pour l'évaluation de l'effet de différentes interventions. Les régimes pauvres en protéines ont démontré qu'ils permettaient un ralentissement du déclin de la fonction rénale mais le mécanisme à l'origine de cet effet bénéfique n'est pas connu. Nous avons démontré que le contenu en AGE (Advanced Glycation End Products ou protéines modifiées) d'une charge protéique était responsable de la mobilisation de la réserve fonctionnelle rénale avec une augmentation de la perfusion et du métabolisme oxydatif plus importants après une charge protéique riche en AGE par rapport à une charge protéique pauvre en AGE. Nos résultats permettent de s'interroger sur l'intérêt d'une alimentation pauvre en AGE pour les insuffisants rénaux chroniques au-delà d'une restriction protéique pure. La prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion est également particulièrement importante dans le cadre de la néphroprotection alors que la revascularisation d'une sténose de l'artère rénale s'accompagne obligatoirement de lésions de reperfusion. L'utilisation de la ciclosporine avant la dilatation d'une sténose de l'artère rénale dans le cadre d'un pré conditionnement a permis de réduire les lésions rénales chez la souris mais ce bénéfice clinique n'a pas été démontré chez l'homme. L'étude CICLOSAAR qui a pour but d'évaluer le bénéfice d'un pré conditionnement par la ciclosporine A avant dilatation d'une sténose de l'artère rénale sur des paramètres fonctionnels rénaux (perfusion, métabolisme oxydatif et contenu tissulaire en oxygène) est en cours. Dans un second temps et afin d'améliorer l'applicabilité clinique de ces techniques d'imagerie fonctionnelle, nous avons démontré que l'acétate, qui était jusque-là utilisé comme un marqueur de métabolisme oxydatif, pouvait également être utilisé comme un marqueur de perfusion rénale grâce à la modélisation de son uptake par le rein. Au total, la TEP- IRM est un outil fondamental pour l'évaluation des paramètres fonctionnels rénaux de manière non invasive chez l'humain. La mise en évidence de l'impact du contenu en AGE sur la perfusion et le métabolisme rénal devrait permettre d'affiner nos conseils diététiques aux insuffisants rénaux pour prévenir la progression de la maladie vers l'insuffisance rénale terminale. L'étude CicloSAAR actuellement en cours devrait permettre d'améliorer les mesures mises en oeuvre pour protéger le rein des lésions de reperfusion après dilatation d'une sténose de l'artère rénale. Enfin, nos résultats sur la forte corrélation entre les données de perfusion en acétate et en eau devraient permettre d'utiliser ce traceur pour obtenir la perfusion et le métabolisme oxydatif à l'issue d'une seule injection de radio-traceur et renforcer l'applicabilité clinique de ces techniques / The increase in the incidence of chronic renal failure worldwide requires improvements in measures to slow its progression to end-stage renal failure. The low-protein diet or the prevention of episodes of ischemia-reperfusion belong to these measures of nephroprotection but their benefit is only incompletely understood. The kidney is one of the most vascularized organs, compared to its weight, the concomitant evaluation of renal perfusion ([15O] H2O), oxidative metabolism ([11C] acetate) and tissue content in oxygen (BOLD-IRM) is fundamental in that these three measures are not linearly correlated. PETMRI, a hybrid device combining the functionalities of PET and MRI, allows a concomitant evaluation of these three parameters in a non-invasive and isolated kidney way which allows to use it in clinical research for the evaluation of the effect of different interventions. Low-protein diets have been shown to slow down the decline in renal function, but the mechanism behind this beneficial effect is not known. We have demonstrated that the AGE (Advanced Glycation End Products) content of a protein load is responsible for the mobilization of the renal functional reserve with an increase in perfusion and oxidative metabolism after a high- AGE high- protein compared to a low- AGE high- protein load. Our results make it possible to question the interest of a low-AGE diet for chronic renal insufficiency beyond a pure protein restriction. The prevention of episodes of ischemia reperfusion is also particularly important in the context of nephroprotection, whereas the revascularization of a stenosis of the renal artery is necessarily accompanied by reperfusion injury. Use of ciclosporin prior to dilation of renal artery stenosis in pre-conditioning reduced renal damage in mice, but this clinical benefit has not been demonstrated in humans. The CICLOSAAR study, which aims to evaluate the benefit of pre-conditioning with ciclosporin before dilation of renal artery stenosis with renal functional parameters (perfusion, oxidative metabolism and tissue oxygen content) is in progress. In a second step and to improve the clinical applicability of these functional imaging techniques, we have shown that acetate, which was previously used as a marker of oxidative metabolism, could also be used as a marker of renal perfusion through the modeling of its uptake by the kidney. In total, PET-MRI is a fundamental tool for the evaluation of renal functional parameters in a non-invasive way in humans. Demonstrating the impact of the AGE content of a protein load on perfusion and renal metabolism should help refine our dietary advice to patients with chronic kidney disease to prevent progression of the disease to end-stage renal failure. The current CicloSAAR study is expected to improve the measures implemented to protect the kidney from reperfusion injury after dilatation of renal artery stenosis. Finally, our results on the strong correlation between acetate and water perfusion data should allow this tracer to be used to obtain perfusion and oxidative metabolism after a single radio tracer injection and reinforce clinical applicability of these techniques

L’introduction en clinique de la bimodalité combinant la tomographie d’émission de positons (TEP) et la tomodensitométrie (TDM) a été un succès dans les années 2000. La multimodalité dans le contexte de l’imagerie médicale a souvent pour but de combiner une information physiologique à une information anatomique. Deux approches existent : la première étant d’acquérir séparément les modalités et de les combiner ultérieurement par fusion d’images sur ordinateur, la seconde s’affranchit des problèmes possibles du recalage en opérant une acquisition dans le même statif des deux modalités. Cependant, il existe des limites à l’imagerie TEP/TDM. L’idée de combiner l’imagerie par résonance (IRM) magnétique à la TEP offre des avantages par rapport à la TDM. Notamment, l’IRM offre un excellent contraste des tissus et offre l’accès à de l’information multidimensionnelle, fonctionnelle et morphologique grâce à la modularité offerte par l’acquisition IRM. Cette information pourrait permettre de mieux comprendre les processus physiopathologiques des maladies. De plus, l’IRM n’est pas ionisante, au contraire de l’imagerie TDM. L’introduction au début des années 2010 des premiers appareils d’acquisition simultanée TEP/IRM offre de nombreuses possibilités, mais il reste des défis à résoudre avant d’assister à la même diffusion en clinique que l’imagerie TEP/TDM de ces appareils. Notamment, l’atténuation photonique, qui doit être corrigée afin de permettre le caractère quantitatif de l’imagerie, est un problème. Dans ce travail, nous abordons cette question en proposant des solutions pour les différentes régions du corps. Une attention particulière est portée à la région pelvienne. L’état de l’art des méthodes disponibles expose un faible nombre de solutions pour cette région, pourtant riche en tissus osseux atténuants et zone d’occurrence du second cancer le plus commun chez l’homme : le cancer de la prostate. Nous évaluons l’impact de la solution proposée sur la correction des photons diffusés, toujours dans un objectif d’obtenir une imagerie quantitative. Les différentes méthodologies de correction et d’évaluation font intervenir des simulations numériques Monte Carlo. / The clinical introduction of the bimodality combining the positron emission tomography (PET) and the computed tomography (CT) has been a major success in the 2000s. Multimodality, in the context of medical imaging, often has the aim of associating a physiological information and an anatomical information. Two approaches exist : either the two modalities are acquired separately and then fused through computerized image fusion, or we discard the issues related to image registration by acquiring in the same system the two modalities. However, there remain limits to PET/CT imaging. The idea to combinemagnetic resonance imaging (MRI) to PET offers solutions and advantages compared to the use of TDM.MRI offers an excellent tissue contrast and offers an access to multidimensional functional and morphological information thanks to the modularity offered by MRI. This information could improve the understanding of the physiopathological processes involved in diseases. Moreover, MRI is non-ionizing modality, on the contrary to CT. The introduction in the early 2010s of the first simultaneous PET/MRI systems offers a lot of possibilities, but there remains challenged to solve before observing the same spread as the PET/CT in imaging facilities. In particular, the photon attenuation, which must be corrected to provide a quantitative imaging, remains an issue. In this work, we address this issue by proposing solutions for the different regions of the body. A special attention is drawn to the pelvic region. Indeed, the state of the art of available methods exposes a small number of solutions for this area ; even so it is rich in attenuation osseous tissues et area of occurrence of the second most common cancer in men : prostate cancer. We assess the impact of the proposed solution on the scattered photons correction, still in the aim of obtaining a quantitative imaging modality. The different methodologiesof correction and evaluation use Monte Carlo numerical simulations.

Background: Glioblastoma (GBM) is the most common and malignant primary brain tumor. It is a rapidly progressing tumor that infiltrates the adjacent healthy brain tissue and is difficult to treat. Despite modern treatment including surgical resection followed by radiochemotherapy and adjuvant chemotherapy, the outcome remains poor. The median overall survival is 10-12 months. Neuroimaging is the most important diagnostic tool in the assessment of GBMs and the current imaging standard is contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI). Positron emission tomography (PET) has been recommended as a complementary imaging modality. PET provides additional information to MRI, in biological behavior and aggressiveness of the tumor. This study aims to investigate if the combination of PET and MRI can improve the diagnostic assessment of these tumors. Patients and methods: In this study, 22 patients fulfilled the inclusion criteria, diagnosed with GBM, and participated in all four 18F-fluorothymidine (FLT)-PET/MR examinations. FLT-PET/MR examinations were performed preoperative (baseline), before the start of the oncological therapy, at two and six weeks into therapy. Optimization of an adaptive thresholding algorithm, a batch processing pipeline, and image feature extraction algorithms were developed and implemented in MATLAB and the analyzing tool imlook4d. Results: There was a significant difference in radiochemotherapy treatment response between long-term and short-term survivors’ tumor volume in MRI (p<0.05), and marginally significant (p<0.10) for maximum standard uptake value (SUVmax), PET tumor volume, and total lesion activity (TLA). Preoperative short-term survivors had on average larger tumor volume, higher SUV, and total lesion activity (TLA). The overall trend seen was that long-term survivors had a better treatment response in both MRI and PET than short-term survivors.  During radiochemotherapy, long-term survivors displayed shrinking MR tumor volume after two weeks, and almost no remaining tumor volume was left after six weeks; the short-term survivors display marginal tumor volume reduction during radiochemotherapy. In PET, long-term survivors mean tumor volumes start to decrease two weeks into radiochemotherapy. Short-term survivors do not show any PET volume reduction two and six weeks into radiochemotherapy. For patients with more or less than 200 days progression-free survival, PET volume and TLA were significantly different, and MR volume only marginally significant, suggesting that PET possibly could have added value. Conclusion: The combination of PET and MRI can be used to predict radiochemotherapy response between two and six weeks, predicting overall survival and progression-free survival using MR and PET volume, SUVmax, and TLA. This study is limited by small sample size and further research with greater number of participants is recommended.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most devastating primary brain tumour characterised by infiltrative growth and resistance to therapies. According to recent research, the sigma-1 receptor (sig1R), an endoplasmic reticulum chaperone protein, is involved in signaling pathways assumed to control the proliferation of cancer cells and thus could serve as candidate for molecular characterisation of GBM. To test this hypothesis, we used the clinically applied sig1R-ligand (S)-(−)-[18F]fluspidine in imaging studies in an orthotopic mouse model of GBM (U87-MG) as well as in human GBM tissue. A tumour-specific overexpression of sig1R in the U87-MG model was revealed in vitro by autoradiography. The binding parameters demonstrated target-selective binding according to identical KD values in the tumour area and the contralateral side, but a higher density of sig1R in the tumour. Different kinetic profiles were observed in both areas, with a slower washout in the tumour tissue compared to the contralateral side. The translational relevance of sig1R imaging in oncology is reflected by the autoradiographic detection of tumour-specific expression of sig1R in samples obtained from patients with glioblastoma. Thus, the herein presented data support further research on sig1R in neuro-oncology.