Les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) permettraient d’identifier les processus pathologiques de la maladie plusieurs années avant l’apparition des premiers signes cliniques. Ainsi, la tomographie par émission de positons (TEP) reposant sur les radio-traceurs liant les plaques amyloïdes, a ouvert de nouvelles perspectives en matière d’identification précoce de la maladie, in vivo, très en amont des premiers symptômes. Cependant, l’utilisation de ces biomarqueurs est restée limitée à de faibles effectifs de sujets, rarement suivis au-delà de quelques mois et le coût important de ces outils nous autorise à étudier leurs performances au regard des batteries de tests cognitifs et fonctionnels dont nous disposons. L’objectif général de ce travail était d’évaluer l’intérêt de l’utilisation du TEP scanner amyloïde au sein d’une population parfaitement phénotypée de sujets âgés présentant une plainte mnésique associée ou non à des signes cliniques objectifs. Notre population d’étude était constituée de 271 participants de l’essai MAPT âgés de 70 ans et plus, sans troubles cognitifs majeurs, ayant réalisé un TEP scanner amyloïde. Dans un premier travail, nous avons comparé les caractéristiques socio-démographiques et cliniques des sujets selon la présence ou non de plaques amyloïdes et d’une atteinte de la mémoire épisodique. Dans un second travail, nous avons analysé l’association transversale entre la charge amyloïde cérébrale et les performances pour les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL). Enfin, dans un troisième travail, nous avons comparé l’évolution des performances pour les IADL au cours des trois années de suivi en fonction de la charge amyloïde cérébrale.Les sujets avec une charge amyloïde positive au TEP présentaient de moins bonnes performances pour les IADL que ceux ayant un scanner négatif, en dépit d’un fonctionnement cognitif comparable. La présence de plaques amyloïdes cérébrales était associée à une évolution défavorable des performances pour les IADL, malgré la prise en compte de l’âge, du groupe d’intervention dans l’essai MAPT et du génotype ApoE. Notre travail montre que la présence de plaques amyloïdes cérébrales chez des sujets ayant une plainte mnésique est systématiquement associée à une moindre capacité à réaliser les activités complexes du quotidien malgré l’absence de troubles cognitifs avérés. Néanmoins, l’absence de traitement curatif de la MA et l’incertitude quant à l’évolution à long terme des sujets asymptomatiques présentant une anomalie isolée d’un biomarqueur motivent la réalisation d’autres études longitudinales, ciblées sur les sujets les plus âgés. / The biomarkers of Alzheimer’s disease (AD) have enabled the identification of its pathological features, many years before the onset of clinical symptoms. Positon Emission Tomography (PET) using radiotracers binding the amyloid plaques has, indeed, paved the way for new perspectives. However, these biomarkers have only been studies in small populations so far, with limited follow-up. Moreover, their high costs allow us to question their performances in view of their relationship to physical and cognitive assessment instruments. The main goal of our work was to assess the interest of amyloid PET in a well-phenotyped population of elderly subjects reporting memory complaints, associated with objective cognitive impairment or not. Our studied population comprised 271 participants from the MAPT trial aged 70 and over, without major cognitive impairment, who performed amyloid PET examination. The first analysis studied the socio-demographical and clinical characteristics of individuals depending on the presence of brain amyloid deposition or episodic memory impairment. A second study examined the cross-sectional association between brain amyloid load and Instrumental Activities of Daily Living (IADL) performance. The last analysis focused of the longitudinal change in IADL abilities between amyloid positive and amyloid negative participants over the 3-year follow-up.Amyloid positive subjects showed poorer abilities in IADL compared to their amyloid negative counterparts, despite similar cognitive performance. Brain amyloid load also impacted the daily functioning of individuals over time, taking in consideration confounding factors such as age, randomization group and ApoE genotyping. These findings confirmed the relationship of brain amyloid deposition to subtle changes in IADL abilities, even in the absence of cognitive impairment. Yet, the absence of disease modifying agents as well as uncertainties regarding the long-term evolution of asymptomatic individuals showing a positive biomarker are still to be determined. Further longitudinal studies including older old participants are warranted to address these concerns.

Submitted by Amanda Silva (amanda.osilva2@ufpe.br) on 2015-03-03T13:37:46Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao Igor Fagner Vieira.pdf: 11971580 bytes, checksum: 9b20669e6b9542d3990f183c304ff233 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T13:37:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao Igor Fagner Vieira.pdf: 11971580 bytes, checksum: 9b20669e6b9542d3990f183c304ff233 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / CRCN-NE,CNEN e FACEPE / Há uma tendência cada vez mais crescente na comunidade cientifica, ou mesmo dentro das grandes empresas da área médica, de utilizar códigos de transporte das radiações para validar resultados experimentais ou mesmo para projetar novos experimentos e/ou equipamentos. Neste trabalho, um método para modelagem de tomógrafo por emissão de pósitrons utilizando o GATE (Geant4 Application for Tomographic Emission) foi proposto e inicialmente validado. O GATE é uma plataforma internacionalmente reconhecida e utilizada para desenvolvimento de Modelos Computacionais de Exposição (MCE) no contexto da Medicina Nuclear, embora atualmente hajam módulos dedicados para aplicações em Radioterapia e Tomografia Computadorizada (TC). O GATE usa métodos Monte Carlo (MC) e tem uma linguagem de script própria. A escrita dos scripts para simulação de um PET scanner no GATE envolve um conjunto de passos interligados, sendo a acurácia da simulação dependente do arranjo correto das geometrias envolvidas, já que os processos físicos dependem destas, bem como da modelagem da eletrônica dos detectores no módulo Digitizer, por exemplo. A realização manual desse setup pode ser fonte de erros, sobretudo para usuários que não tenham experiência alguma no campo das simulações ou familiaridade prévia com uma linguagem de programação, considerando também o fato de todo este processo de modelagem no GATE ainda permanecer vinculado ao terminal do LINUX/UNIX, um ambiente familiar apenas para poucos. Isso se torna um obstáculo para iniciantes e inviabiliza o uso do GATE por uma gama maior de usuários, interessados em otimizar seus experimentos e/ou protocolos clínicos por meio de um modo mais acessível, rápido e amigável. O objetivo deste trabalho consiste, portanto, em desenvolver um software amigável para modelagens de Tomógrafos por Emissão de Pósitrons, chamado GUIGATE (Graphical User Interface for GATE), com módulos específicos e dedicados a controle de qualidade em PET scanners. Os resultados obtidos exibem os recursos disponíveis no GUIGATE, presentes em um conjunto de janelas que permitem ao usuário criar seus arquivos de entrada (os inputs), executar e visualizar em tempo real o seu modelo, bem como analisar seus arquivo de saída (os outputs) em um único ambiente, viabilizando assim de modo intuitivo o acesso a toda a arquitetura de simulação do GATE e ao analisador de dados do CERN, o ROOT.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20981号 / 医博第4327号 / 新制||医||1026(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 増永 慎一郎, 教授 辻川 明孝, 教授 溝脇 尚志 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20612号 / 医博第4261号 / 新制||医||1023(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 増永 慎一郎, 教授 溝脇 尚志, 教授 小泉 昭夫 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Le Trouble de Stress Post-Traumatique (TSPT) est une pathologie fréquente, touchant près de 8 % de la population générale. Cette pathologie psychiatrique s’exprime par un carré symptomatique incluant un syndrome de répétition, d’évitement, une hyperactivation neurovégétative ainsi qu’une altération négative des cognitions et de l’humeur. Un des traitements les plus efficaces dans cette pathologie est une psychothérapie nommée EMDR pour Eye Movement Desensitization and Reprocessing. Bien que cette thérapie ne soit plus à faire la preuve de son efficacité, les mécanismes d’actions de celle-ci demeurent encore aujourd’hui à l’état d’hypothèse. L’objectif de notre travail de thèse fut d’explorer le mécanisme d’action de la thérapie EMDR à travers différents paradigmes en EEG, TEP-scanner et IRMf, en comparant l’activité cérébrale avant et après traitement ou pendant les stimulations bilatérales alternées. Nous avons pu démontrer que la thérapie EMDR modifiait l’activité cérébrale d’un réseau cérébral impliqué dans le traitement émotionnel et la mémoire et d’une structure en particulier, le précuneus. Les stimulations bilatérales alternées qui sous-tendent l’action de l’EMDR activent elles aussi une partie de ce réseau expliquant l’impact de l’EMDR sur la mémoire traumatique. Pour la première fois, nous avons également montré que l’activité du précuneus avant traitement est capable de prédire l’intensité de la diminution des symptômes de TSPT. La durée du sommeil paradoxal avant traitement permet quant à elle de prédire le nombre de séances nécessaires pour obtenir la rémission. / Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is a common condition affecting nearly 8% of the general population. This psychiatric pathology is expressed by a symptomatic square including a syndrome of repetition, avoidance, neurovegetative hyperactivation and a negative alteration of cognitions and mood. One of the most effective treatments in this pathology is a psychotherapy called EMDR for Eye Movement Desensitization and Reprocessing. Although this therapy no longer needs to prove its effectiveness, its mechanisms of action are still at the hypothesis stage today. The objective of our thesis work was to explore the mechanism of action of EMDR therapy through different paradigms in EEG, PET-scanner and fMRI, comparing brain activity before and after treatment or during bilateral alternating stimuli. We were able to demonstrate that EMDR therapy altered the brain activity of a brain network involved in emotional treatment and memory and of a particular structure, the precuneus. The alternating bilateral stimuli underlying the action of EMDR also activate part of this network explaining the impact of EMDR on traumatic memory. For the first time, we also have shown that the activity of the precuneus before treatment is able to predict the magnitude of the decrease in PTSD symptoms. The length of REM sleep before treatment can predict the number of sessions needed to reach remission.