Les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) permettraient d’identifier les processus pathologiques de la maladie plusieurs années avant l’apparition des premiers signes cliniques. Ainsi, la tomographie par émission de positons (TEP) reposant sur les radio-traceurs liant les plaques amyloïdes, a ouvert de nouvelles perspectives en matière d’identification précoce de la maladie, in vivo, très en amont des premiers symptômes. Cependant, l’utilisation de ces biomarqueurs est restée limitée à de faibles effectifs de sujets, rarement suivis au-delà de quelques mois et le coût important de ces outils nous autorise à étudier leurs performances au regard des batteries de tests cognitifs et fonctionnels dont nous disposons. L’objectif général de ce travail était d’évaluer l’intérêt de l’utilisation du TEP scanner amyloïde au sein d’une population parfaitement phénotypée de sujets âgés présentant une plainte mnésique associée ou non à des signes cliniques objectifs. Notre population d’étude était constituée de 271 participants de l’essai MAPT âgés de 70 ans et plus, sans troubles cognitifs majeurs, ayant réalisé un TEP scanner amyloïde. Dans un premier travail, nous avons comparé les caractéristiques socio-démographiques et cliniques des sujets selon la présence ou non de plaques amyloïdes et d’une atteinte de la mémoire épisodique. Dans un second travail, nous avons analysé l’association transversale entre la charge amyloïde cérébrale et les performances pour les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL). Enfin, dans un troisième travail, nous avons comparé l’évolution des performances pour les IADL au cours des trois années de suivi en fonction de la charge amyloïde cérébrale.Les sujets avec une charge amyloïde positive au TEP présentaient de moins bonnes performances pour les IADL que ceux ayant un scanner négatif, en dépit d’un fonctionnement cognitif comparable. La présence de plaques amyloïdes cérébrales était associée à une évolution défavorable des performances pour les IADL, malgré la prise en compte de l’âge, du groupe d’intervention dans l’essai MAPT et du génotype ApoE. Notre travail montre que la présence de plaques amyloïdes cérébrales chez des sujets ayant une plainte mnésique est systématiquement associée à une moindre capacité à réaliser les activités complexes du quotidien malgré l’absence de troubles cognitifs avérés. Néanmoins, l’absence de traitement curatif de la MA et l’incertitude quant à l’évolution à long terme des sujets asymptomatiques présentant une anomalie isolée d’un biomarqueur motivent la réalisation d’autres études longitudinales, ciblées sur les sujets les plus âgés. / The biomarkers of Alzheimer’s disease (AD) have enabled the identification of its pathological features, many years before the onset of clinical symptoms. Positon Emission Tomography (PET) using radiotracers binding the amyloid plaques has, indeed, paved the way for new perspectives. However, these biomarkers have only been studies in small populations so far, with limited follow-up. Moreover, their high costs allow us to question their performances in view of their relationship to physical and cognitive assessment instruments. The main goal of our work was to assess the interest of amyloid PET in a well-phenotyped population of elderly subjects reporting memory complaints, associated with objective cognitive impairment or not. Our studied population comprised 271 participants from the MAPT trial aged 70 and over, without major cognitive impairment, who performed amyloid PET examination. The first analysis studied the socio-demographical and clinical characteristics of individuals depending on the presence of brain amyloid deposition or episodic memory impairment. A second study examined the cross-sectional association between brain amyloid load and Instrumental Activities of Daily Living (IADL) performance. The last analysis focused of the longitudinal change in IADL abilities between amyloid positive and amyloid negative participants over the 3-year follow-up.Amyloid positive subjects showed poorer abilities in IADL compared to their amyloid negative counterparts, despite similar cognitive performance. Brain amyloid load also impacted the daily functioning of individuals over time, taking in consideration confounding factors such as age, randomization group and ApoE genotyping. These findings confirmed the relationship of brain amyloid deposition to subtle changes in IADL abilities, even in the absence of cognitive impairment. Yet, the absence of disease modifying agents as well as uncertainties regarding the long-term evolution of asymptomatic individuals showing a positive biomarker are still to be determined. Further longitudinal studies including older old participants are warranted to address these concerns.

Aujourd’hui, malgré la description des mécanismes à l’origine du développement de la dépression et de la MA, aucun traitement curatif n’existe pour ces pathologies suggérant l’implication d’un autre phénomène. L’un des processus retrouvé communément dans ces pathologies est la neuroinflammation. Or pour le moment, les essais cliniques entrepris dans la MA afin de réduire la neuroinflammation n’ont pas permis d’aboutir à une amélioration significative des symptômes. L’une des raisons de cet échec serait une mauvaise fenêtre thérapeutique qui aurait pour conséquence d’exacerber les effets délétères de la neuroinflammation. Ceci met en lumière la méconnaissance de la cinétique de la neuroinflammation dans la MA. Ainsi notre travail de thèse avait pour but, d’une part, d’étudier l’impact d’anti-inflammatoires comparativement à celui d’antidépresseur dans la dépression chez la souris, et d’autre part, d’étudier l’impact de l’utilisation d’antidépresseur et d’anti-inflammatoires dans un modèle murin de MA. / Today, despite the description of the mechanisms underlying the development of depression and AD (Alzheimer’s disease), no cure exists for these diseases suggesting the involvement of another phenomenon. One of the processes commonly found in these pathologies is neuroinflammation. However, clinical trials undertaken in the AD to reduce neuroinflammation have not led to a significant improvement of symptoms. One reason for this failure could be a bad therapeutic window which would result in the increase of deleterious effects of neuroinflammation. This highlights the lack of understanding of the kinetics of neuroinflammation in AD.