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Etude du rôle physiologique de la 5-phosphatase ship2 dans la signalisation dépendante de la Pi 3-Kinase / Study the physiological role of the 5-phosphatase ship2 in Pi 3-Kinase signaling

Dubois, Eléonore 27 August 2013 (has links)
Les phosphoinositides sont des phospholipides constituant des membranes cellulaires eucaryotes qui participent entre autres à la transmission de certains signaux extracellulaires dans le milieu intracellulaire. Désormais, un contrôle rigoureux et constant de leur métablisme par des enzymes est primordial pour assurer le bon fonctionnement de l'activité cellulaire. La 5-phosphatase SHIP2 est une enzyme capable d'hydrolyser certains de ces phosphoinositides dont le PtdIns(3,4,5)P3. Ce dernier, produit majoritaire d'une famille d'enzymes dénommées les PI(3)K, gouverne un large éventail de fonctions cellulaires dont la prolifération et le métabolisme énergétique. Deux souris knock-out pour SHIP2 ont été rapportées. La première présente une invalidation conjointe, accidentelle, des gènes INPPL1 et PHOX2A ;à l'état homozygote elle conduit à une létalité précoce. L'hétérozygote est viable et hypersensible à l'insuline. La seconde, caractérisée par l'invalidation unique d'INPPL1, est viable à l'état homozygote. D'un point vue phénotypique, cette souris ne montre pas d'altération majeure du métabolisme du glucose sous un régime conventionnel, mais un retard de croissance et une anomalie de la face. Elle est aussi protégée de l'obésité et de l'insulinorésistance induite par un régime riche en graisse.<p>Pour lever la controverse quant au rôle de SHIP2 in vivo chez la souris, le laboratoire hôte a généré un nouveau modèle, la souris SHIP2Δ/Δ, génétiquement modifiée pour exprimer une protéine SHIP2 tronquée dépourvue d'activité catalytique. L'analyse phénotypique de cette souris SHIP2Δ/Δ a permis de confirmer le retard de croissance et l'anomalie craniofaciale observés précédemment. Elle a aussi mis en évidence une réduction de la masse musculaire, de la masse adipeuse et une atrophie du tractus génital femelle. Le métabolisme du glucose et la sensibilité à l'insuline de la souris SHIP2Δ/Δ ne sont que peu affectés. Nous avons ensuite évalué la capacité du mutant SHIP2Δ à corriger l'insulinorésistance consécutive à une réduction de moitié de l'activité PI(3)K de classe IA in vivo chez la souris. L'expression du mutant SHIP2Δ sur ce fond génétique permet de rétablir un métabolisme glucidique normal mais cette récupération ne semble cependant pas s'opérer par la restauration de la phosphorylation de la PKB/Akt. D'autre part, les anomalies du développement de la souris SHIP2Δ/Δ sont maintenues sur ce fond génétique et accompagnées d'une hypertrophie cardiaque. Désormais, les effets de l'inactivation de SHIP2 in vivo chez la souris ne semblent pas être la seule conséquence d'une hyperactivation de la voie PI(3)K de classe IA suite à la perte d'une voie de dégradation du PtdIns(3,4,5)P3. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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